基因编辑工具被“拆分”后精准度更高、控制更容易
来自莱斯大学的最新研究显示,将一种基因编辑工具拆分成两部分,只在添加第三种小分子时重新结合,可以使其更精准、更易控制。
该研究由化学和生物分子工程学家高雪芹的团队完成。他们创建了一种基于CRISPR的基因编辑器,用于定位腺嘌呤——DNA四大基本建块之一。这种编辑器在拆分状态下保持不活性,一旦添加了特定的连接分子,就会被激活。
与完整的原始编辑器相比,这种拆分后的编辑器 不仅更精准,也使活性时间范围更窄,这对避免旁位编辑非常重要。此外,用于连接两部分的小分子激活剂已经被批准用于抗癌和免疫抑制药物。
根据发表在《自然通讯》上的研究,高雪芹团队开发的这种工具,在人类细胞培养和活体小鼠体内的表现都很出色,可以准确编辑目标基因上的单个碱基对。鉴于单个碱基对突变(也称为点突变)可引起数千种疾病,这种拆分后的编辑器在治疗方面具有广泛应用潜力。
项目负责人、高雪芹实验室研究生曾宏智表示:“这种工具有望纠正我们基因组近一半引起疾病的点突变。然而,目前的腺嘌呤碱基编辑器处于持续'开启’状态,在实现所需的修正同时,也可能在宿主基因组中导致不需要的基因改变。我们团队的目标是开发出一种可以根据需要打开或关闭的改良版本,实现前所未有的安全性和精准度。”
为安装一个“开/关”开关,研究人员将腺嘌呤碱基编辑器分成两部分独立的蛋白质,只有在加入西罗莫司(也称为雷帕霉素)时才会激活——这种分子早在1972年就在复活节岛土壤中的细菌中被发现,已被美国FDA批准用于癌症治疗和其他医疗程序。
曾宏智表示:“引入这种小分子后,腺嘌呤碱基编辑器的两个独立不活性片段会结合在一起,并被激活。随着体内代谢雷帕霉素,两部分会再次分离,使系统停用。”
研究人员还发现,将基因编辑器拆分成两部分还有一些额外好处。曾宏智说:“与完整的编辑器相比,我们的拆分版本可将旁位编辑减少超过70%,并提高了目标位点编辑的精确度。”
在与贝勒医学院的孙正副教授合作中,研究人员以参与调节血胆固醇水平的PCSK9基因为目标。高雪芹说,他们希望这种拆分基因编辑工具的精确度更高的最终应用,可以以更安全的方式解决与人类健康相关的问题。
More information: Hongzhi Zeng et al, A split and inducible adenine base editor for precise in vivo base editing, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-41331-5
Journal information: Nature Communications
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