CRISPR基因编辑治疗：安全问题成焦点
在疾病治疗领域，CRISPR基因编辑技术引起了广泛的关注。最新消息是，一种基于CRISPR-Cas9基因编辑系统的治疗方法或将成为首个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的案例。但在这一早期成功之前，治疗方法必须经受FDA及其顾问团队的严格审查。
在10月31日，美国FDA的外部顾问将会会面，讨论治疗镰状细胞病的DNA修复疗法。这种遗传性疾病会导致血细胞变形并且有时会引发令人痛苦的疼痛。专家们的讨论很可能会集中在治疗方法开发者Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics提交的安全数据上。
“安全问题至关重要，”加利福尼亚大学旧金山分校的儿科医生马克·沃尔特斯表示，他曾在两家公司的临床治疗方案的临床开发中担任指导委员会成员。该治疗被称为exagamglogene autotemcel（exa-cel），“这是可能真正影响决策的问题，而且目前的安全信息还相当有限。”
exa-cel的作用
镰状细胞病是由血红蛋白的异常形式引起的，这种蛋白负责运输氧气的红细胞中存在。这种改变的血红蛋白会使血细胞变形并粘连在一起，有时会阻塞血管。这会剥夺组织氧气供应，可能引发持续性的损伤和所谓的“血管阻塞性危机”疼痛发作。
exa-cel旨在通过激活仅在胎儿发育时制造的另一种血红蛋白来阻止这些过程。通常，在出生后不久，这种胎儿血红蛋白的产生会被一个叫做BCL11A的基因关闭。exa-cel会禁用BCL11A，使胎儿血红蛋白的产生恢复。这提供了一些不是变形的血红蛋白，并减轻了异常形式的影响。
Vertex和CRISPR Therapeutics报告称，在治疗后的9个月里，他们的临床试验中的40名参与者中有39人没有发生一次血管阻塞性危机。在治疗之前，他们每年平均会发作约四次。
要应用exa-cel，临床医生首先需要从患有镰状细胞病的患者那里采集生产血液的干细胞。然后，这些细胞会接受基因编辑器处理，其中包括用于切割DNA的Cas9酶和引导酶分子，将酶引导到BCL11A基因内目标DNA段。
一旦到达那个区域，Cas9酶会切割DNA的两条链。然后，细胞的天然DNA修复机制会重新将这些链粘合在一起。但这些机制容易出现错误，这意味着它们经常在DNA序列中引入错误。这些错误可以禁用BCL11A，并释放对胎儿血红蛋白的生产的限制。
编辑偏离目标
但Cas9有时会在基因组中的与目标相似的其他区域切割DNA。细胞对“非靶向”DNA的修复可能会引入不需要的突变。这对于CRISPR-Cas9疗法来说是一个重要的考虑，因为关键基因的突变可能会引发癌症或其他疾病，尽管风险可能较小，匹兹堡医学院的合成生物学家萨米拉·基亚尼表示。
发布于10月27日的简报文件显示，FDA的审查员已经关注了这一可能性，并将成为顾问下周讨论exa-cel风险与益处时的关键议题。
特别是，FDA在Vertex和CRISPR Therapeutics用于确定exa-cel引发非靶向变化风险的检测中指出了两个潜在不足之处。在其中一个检测中，研究人员搜索了基因组数据库，寻找与exa-cel的CRISPR-Cas9靶点位点相似的区域，因此可能会被Cas9酶错误切割。绝大多数区域没有引起担忧，沃尔特斯表示。但镰状细胞病主要影响非洲后裔，FDA审查员担心这些人群的遗传多样性没有在公司搜索的基因组中被捕捉到。这意味着在这些人群中可能有可能被Cas9酶定位但在分析中被忽略的遗传序列。
此外，exa-cel只在40人中进行了测试，这个样本量太少，无法评估非靶向改变的风险，孟菲斯田纳西州圣裘德儿童研究医院的骨髓移植专家阿克谢·夏尔马表示：“在这些试验中，我们将面对更多未考虑的遗传多样性。”。
癌症担忧
对于沃尔特斯来说，与非靶向编辑相比，有一个更大的担忧：一项治疗镰状细胞病的基因改造疗法的临床试验中，两名患者后来患上了血液癌症。在该试验中，由马萨诸塞州剑桥的Bluebird Bio进行，一种病毒将非变形的血红蛋白的拷贝运送到血干细胞中。随后的调查显示，这些癌症并不是由病毒引起的。这引发了猜测，接受其他治疗（如exa-cel）的患者可能会出现类似的情况，这些治疗涉及修改血干细胞，然后重新输注。
有研究表明，患有镰状细胞病的人可能更容易患恶性血液癌。如果预癌细胞是被移除、改变和重新输注的细胞之一，治疗可能已经加强了它们，使它们能够占据主导地位并变得癌性。 沃尔特斯表示：“这是一个长期潜在的主要并发症，我们必须解决。”
Vertex和CRISPR Therapeutics提议，在治疗后对试验参与者进行长达15年的随访，以寻找治疗的长期影响。与此同时，重要的是，医生告知他们的患者治疗的风险，加利福尼亚州圣马科斯市“镰状细胞勇士”倡导组织的创始人托辛·奥拉表示：“这些是我因为我是一名护士且从事倡导工作而了解的事情。”她说，“但担心她的患有镰状细胞病的孩子的普通母亲可能不会知道，她只会报名。”
夏尔马分享了这些担忧，但与奥尔玛一样，他承认，尽管存在未知因素，类似exa-cel的治疗方法的开发应该继续。“现在仍然有一些正在受苦的患者，他们需要某种治疗，”夏尔马说，“我们必须为他们找到一些东西。”
https://www.nature.com/articles/d41586-023-03317-7
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