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G 蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors，GPCRs)在细胞信号转导中发挥重要作用，是许多疾病的重要治疗靶点。
GPCR与细胞外激动剂结合后，通过招募不同的G蛋白(Gs、Gi、Gq等)来刺激各种信号通路，介导各种各样的生理功能GPCR与特异性G蛋白的选择性偶联对受体的生物学作用至关重要。
然而，一个 GPCR 如何识别不G蛋白亚型的分子细节仍然不清楚，从而限制了对 GPCR 信号转导机制的理解。
在3月20日发表在《Science》杂志上的一项研究中，中国科学院上海药物研究所的 WU Beili 和ZHAO Qiang领导的小组，中国科学院生物物理研究所的SUN Fei领导的小组，以及蒙纳士大学的 Denise Wootten 领导的小组，确定了人胰高血糖素受体(GCGR)与同源激动剂胰高血糖素和不同类别的G蛋白（Gs或Gi）的复合物的两种低温电子显微镜(cryo-EM)结构。
这些结构首次提供了 GPCR 与不同G蛋白亚型之间相互作用模式的详细分子图谱，并意外地揭示了许多决定G蛋白特异性的分子特征，从而大大加深了对GPCR信号机制的理解。
GCGR是B类GPCR家族的一员，它通过触发肝脏释放葡萄糖来维持葡萄糖稳态，是治疗2型糖尿病和肥胖症的潜在药物靶点。
虽然GCGR通过Gs信号发挥其生理作用，但它也可以与其他G蛋白如Gi和Gq结合，导致不同的细胞反应。在2017年和2018年，SIMM 的科学家们测定了全长 GCGR 的晶体结构，这些晶体结构与负的异位调控因子或部分肽激动剂结合。这些研究为B 类 GPCR的信号识别和调制提供了见解。
这一次，科学家们测定了与两个具有相反生物活性的传感蛋白结合的 GCGR 的复杂结构。本研究为多效性 GPCR-G 蛋白偶联和G蛋白特异性研究提供了有价值的信息。结果表明，GCGR 的第六个跨膜螺旋(螺旋 VI)在两个G蛋白结合的 GCGR 结构中发生了类似的向外移动，形成了一个共同的结合腔来容纳 Gs 和 Gi。这与之前假设的 GPCR-G 蛋白复合物结构相反，该假说认为螺旋VI 的位置差异是 Gs 和 Gi 耦合特异性的主要鉴别因素。
在 GCGR-G 蛋白复合物结构中观察到的常见的G蛋白结合口袋与GCGR的信号多效性一致，并可最大限度地激活各种通路。尽管 GCGR 通过共同的口袋与两种G蛋白相互作用，但它的作用模式不同，这解释了G蛋白的特异性。 结果表明，GCGR 与 Gs 之间的相互作用界面比 Gi 大得多，使得 Gs 与受体的结合亲和力增强。这为 GCGR 与 Gs 的优先耦合提供了结构基础。
基于GCGR-Gs 和 GCGR-Gi 复合物的结构，科学家们利用诱变、G蛋白激活和细胞信号转导等技术进行了广泛的功能研究，以探讨G蛋白结合界面中关键残基在 Gs 和 Gi 激活中的作用。
结果表明，受体胞内环和残基侧链的构象差异足以指导G蛋白的选择性。受体的第二细胞内环(ICL2)和螺旋VII/VIII连接在Gs偶联中起重要作用，而另外两个细胞内环(ICL1和 ICL3)和疏水性受体结合腔对Gi识别更为重要。
这些发现扩展了关于GPCR激活、多效性偶联和G蛋白特异性的知识。它们还为药物发现提供了新的机会，通过设计有偏向的配体来选择性地阻断一个特定的信号通路，从而减少副作用。
文献来源:
https://science.sciencemag.org/content/367/6484/1346
新闻报道来源：
https://phys.org/news/2020-03-glucagon-receptor-reveal-protein-specificity.html
作者单位： Chinese Academy of Sciences
译文校稿：LuLu
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