为生产高价值重组蛋白质药物而设计的哺乳动物细胞系也会产生不需要的蛋白质，这些蛋白质推高了制造这些药物的总成本。 这些同样的蛋白质也会降低药物的质量。
加州大学圣地亚哥分校(University of California San Diego)和丹麦技术大学(Technical University of Denmark)的研究人员在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上发表的一篇新论文显示，他们的基因组编辑技术可以大规模消除哺乳动物细胞重组蛋白质药物中高达70% 的污染蛋白，这些重组蛋白质药物。
通过团队使用 CRISPR-Cas 介导的基因编辑方法，研究人员证明了他们所调查的哺乳动物细胞系的纯化需求显著下降。 这项工作可以导致更低的生产成本和更高质量的药物。
目前，重组蛋白质占据了销售量最高的药物的大部分，其中包括治疗从关节炎到癌症等复杂疾病的药物，甚至还包括通过中和抗体对抗传染病，如新型冠状病毒肺炎。 然而，这些药物的价格使世界上大多数人无法获得这些药物。 成本高的部分原因是它们是在实验室的培养细胞中产生的。 其中一个主要的成本是这些药物的纯化，这可以占到制造成本的80% 。
在一项国际合作中，加利福尼亚大学圣迭戈分校和丹麦技术大学的研究人员最近展示了保护重组蛋白质药物质量的潜力，同时在提纯之前大幅度提高其纯度，2020年4月发表在《自然通讯》杂志上的题为”多重分泌工程增强重组蛋白质的生产和纯度”的研究报告如是说。
加州大学圣地亚哥分校儿科与生物工程副教授、加州大学圣地亚哥分校 CHO 系统生物学中心联合主任内森刘易斯解释说: “细胞，比如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，被培养并用于生产许多主要药物。”。
“然而，除了我们想要的药物，这些细胞还产生并分泌至少数百种它们自己的蛋白质到肉汤中。 问题是这些蛋白质中的一些会降低药物的质量，或者在病人身上引起负面的副作用。 这就是为什么有如此严格的纯化规则，因为我们想要尽可能安全有效的药物。”
这些宿主细胞分泌的蛋白质从每一批药物中被小心地去除，但在去除之前，它们会降低药物的质量和效力。 提纯的各个步骤可以去除或进一步破坏药物。
“在我们研究项目的早期阶段，我们就想知道有多少这些分泌污染的宿主细胞蛋白可以被去除，”Biosustainability 技术大学 CHO 核心设施的负责人 Bjorn Voldborg说道。
2012年，诺和诺德基金会提供了一大笔赠款，资助了丹麦技术大学(DTU)生物可持续性中心和加利福尼亚大学圣迭戈分校在基因组学、系统生物学和大规模基因组编辑方面的开拓性工作，用于 CHO 细胞的研究和技术开发。 这为第一个可公开获取的 CHO 细胞基因组序列提供了资金，并提供了一个独特的机会，将合成生物学和系统生物学结合起来，合理地设计 CHO 细胞用于生物治疗的生产。
“如果宿主细胞蛋白质提出了明显的代谢需求，降低了产品质量，或者在整个下游纯化过程中都得到了维护，那么宿主细胞蛋白质就会成为问题，”该研究的主要作者斯蒂芬 · 科尔解释说，他在。 “我们假设，通过多轮 CRISPR-Cas 介导的基因编辑，我们可以逐步降低宿主细胞蛋白质水平。 在这一点上，我们并不期望对 HCP 分泌产生很大的影响，因为以前已经发现了成千上万的单个 HCP。”
这项工作建立在2020年早些时候发表的有前途的计算工作的基础上。
加州大学圣地亚哥分校的研究人员已经在 CHO 细胞中开发出了一种重组蛋白质生产的计算模型，并于今年早些时候发表在《自然通讯》上。 加州大学圣地亚哥分校的前生物工程博士生 Jahir Gutierrez 利用这个模型来量化分泌型 CHO 中产生每个宿主细胞蛋白质的代谢成本，并在加州大学圣地亚哥分校儿科系的项目科学家 Austin Chiang 的帮助下，表明相对少量的分泌型蛋白质占据了细胞能量和资源的大部分。
因此，消除主要污染蛋白质的想法有可能释放出不可忽视的数量的细胞资源和保护药物质量。 作者鉴定并去除了 CHO 细胞中14种污染宿主细胞的蛋白质。 通过这样做，他们消除了高达70% 的污染蛋白质的质量和显示了一个重大的降低纯化需求。
这些修饰可以结合其他有利的基因修饰正在鉴定的小组，以努力获得更高质量的药物以更低的成本。
原文来源：
Stefan Kol, Daniel Ley, Tune Wulff, Marianne Decker, Johnny Arnsdorf, Sanne Schoffelen, Anders Holmgaard Hansen, Tanja Lyholm Jensen, Jahir M. Gutierrez, Austin W. T. Chiang, Helen O. Masson, Bernhard O. Palsson, Bjørn G. Voldborg, Lasse Ebdrup Pedersen, Helene Faustrup Kildegaard, Gyun Min Lee, Nathan E. Lewis.
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