炎症性肠病（IBDs）是一种全球性疾病，常反复发作，严重影响患者的正常生活。IBDs在发达国家发病率较高（>0.3%），发病率在发展中国家呈上升趋势。IBDs会导致严重的劳动力损失，并产生巨额的医疗费用。因此，研究IBDs的发病机制和开发新的治疗策略具有重要的临床意义。
生物钟系统是生物体内生的“振荡器”，控制着多种生理和行为进程，比如睡眠-觉醒周期、饮食和荷尔蒙释放等。由时钟蛋白（如BMAL1，CLOCK，REV-ERBα和DBP等）组成的自动调节反馈环路是生物钟节律调节中最基本的分子机制。生物钟与炎症性疾病（包括结肠炎）关系密切，生物钟还可能是炎症性疾病症状产生昼夜差异的重要因素。
LncRNA是一类非编码的RNA，其可在表观、转录和转录后等多个水平调控基因表达，进而影响细胞的生理功能。一些LncRNA被证明与免疫反应有关，在内毒素血症和肾炎等炎症性疾病的发生发展中发挥重要作用。此外，LncRNA不但对生物昼夜节律有潜在的影响，还同时受生物钟的控制。然而，LncRNA在结肠炎与生物钟的相互作用中扮演的角色暂不明确。
近日，暨南大学药学院吴宝剑教授团队在《Science》子刊《Science Advances》（IF=13.116）发表了题为“An NF-κB–driven lncRNA orchestrates colitis and circadian clock”的研究成果。研究者首先在小鼠结肠中发现了一种结肠炎相关的节律性LncRNA（命名为Lnc-UC）。研究者进一步揭示了Lnc-UC对结肠炎的调控作用，并发现此调控作用和时钟因子REV-ERBα有关。因此，研究者提出靶向Lnc-UC可能是干预炎症与生物钟间的互作，并控制结肠炎的新策略。吴宝剑教授为该文通讯作者，王帅博士为该文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和中国博士后科学基金项目的资助。
在该研究中，研究者首先发现结肠炎可导致小鼠结肠mRNA和LncRNA表达紊乱。进一步分析发现，Lnc-UC在肠炎小鼠的结肠中表达显著上调，表达还具有显著的节律性和较好的保守性。后续实验表明，Lnc-UC存在于包括结肠在内的多个组织，并主要表达在细胞核中。此外，研究还发现该LncRNA是由NF-κB信号驱动产生，并受到核心时钟蛋白BMAL1的节律性调控。
体外研究发现，Lnc-UC可抑制促炎因子的表达和NF-κB信号通路的激活。体内研究发现，Lnc-UC敲除可显著增加小鼠患结肠炎的易感性。此外，野生型小鼠结肠炎的严重程度具有节律性，然而在Lnc-UC敲除小鼠中节律性丧失。进一步的研究表明，Lnc-UC的节律性抗炎作用是通过调控时钟因子REV-ERBα来实现的。而后者之前已经被证明是一个重要的炎症调节因子，在多种炎症性疾病中扮演重要角色。
机制研究表明，Lnc-UC通过减弱Cbx1/Suv39h1介导的H3K9三甲基化来调节Rev-erbα转录。具体而言，Rev-erbα受到H3K9me3的抑制作用。而Lnc-UC可作为诱饵，减少Cbx1及相关组蛋白甲基化酶（如Suv39h1）在Rev-erbα启动子上的募集。因此，在Lnc-UC存在的情况下，H3K9的三甲基化解除，从而Rev-erbα转录被激活。此外，研究人员还证明了人源Lnc-UC的存在，其保有和小鼠Lnc-UC相似的功能。
机制示意图
S. Wang, Y. Lin, F. Li, Z. Qin, Z. Zhou, L. Gao, Z. Yang, Z. Wang, B. Wu, An NF-κB–driven lncRNA orchestrates colitis and circadian clock. Sci. Adv. 6, eabb5202 (2020).
原文链接：
https://advances.sciencemag.org/content/6/42/eabb5202
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