今日，Madrigal Pharmaceuticals公司公布了一项2期临床试验在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中的积极结果，这种严重的遗传性血脂异常会导致早发的心血管疾病。MGL-3196是一款first-in-class的口服、每日一次、肝脏靶向的甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂药物。目前也被研发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。
杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和更罕见的纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是严重的遗传性血脂异常，通常由LDL受体中的失活性突变引起。两种形式的FH均会导致早发的心血管疾病。HeFH是最常见的显性遗传疾病之一，高达1/200的人都有该疾病。在某些基因同源程度更高的人群中，该疾病的发病率较高。HeFH和HoFH均有相应治疗，但许多患者（多达40%的HeFH患者）在这些治疗后依旧无法让胆固醇（LDL-C）水平达标，他们体内胆固醇的累积成为终身负担。
不过令人欣慰的是，甲状腺激素在控制脂质代谢方面起着核心作用，影响着从血清胆固醇、甘油三酯到肝脏中脂肪的病理性累积等一系列健康参数。但利用该通路进行治疗的尝试，因为老化合物缺乏对THR-β的选择性、化学相关毒性和不理想的体内分布而受到阻碍。Madrigal认为，对THR-β的高度选择性和对靶向肝脏可以克服这些挑战，并提供THR-β激动剂的全部治疗潜力。Madrigal相信，MGL-3196是首个口服、小分子、肝脏靶向的真正的选择性THR-β激动剂。它已被证明有潜力提供广泛的治疗有益效果，改善代谢综合征（例如胰岛素抵抗和血脂异常）和脂肪肝疾病（包括脂毒性和炎症）。其多效性加上极好的安全性，表明MGL-3196可能是NASH的首选治疗方案。
▲MGL-3196的分子结构式（图片来源：MedKoo Biosciences） 
MGL-3196的疗效和安全性在临床试验中也得到证实。在一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的多中心2期临床试验中，116名LDL-C水平未达标的HeFH患者在目前的降胆固醇方案外，按2：1的比例随机接受MGL-3196或安慰剂治疗。他们中约75%的患者在服用高强度他汀类药物（20/40 mg 瑞舒伐他汀[rosuvastatin]或80 mg阿托伐他汀[atorvastatin]），约2/3的患者也服用依折麦布（ezetimibe）。研究的主要终点是LDL胆固醇水平降低，次要终点包括甘油三酯（TG）、 和ApoB水平降低以及安全性。
结果显示，经MGL-3196治疗的患者（安慰剂校正）的LDL-C水平显著降低18.8%（p 在不能耐受高强度他汀类药物的预先设定的患者群中，MGL-3196组与安慰剂组相比，其LDL-C水平降低28.5%。ApoB水平也观察到高度显著且数值相似的结果（p
▲Madrigal Pharmaceuticals公司的研发管线（图片来源：Madrigal Pharmaceuticals公司官方网站） 
该研究的主要研究者、阿姆斯特丹大学血管医学系教授John JP Kastelein博士说：“这些2期研究的结果证实了MGL-3196在疾病控制不佳的高危HeFH患者中能安全降低LDL胆固醇水平，尽管这些患者已经使用了最大耐受的降脂疗法。这些患者在额外治疗选择方面的需求显然还未得到满足。根据这项研究的结果，MGL-3196有可能提供这样的选择。此外，MGL-3196对与不良心血管（CV）预后相关的其它血脂参数（包括TG、ApoCIII、Lp(a)和ApoB）的影响，为降低HeFH和其它高CV风险患者的心血管风险提供了多种潜在机会。”
“虽然许多HeFH和其它高危CV患者已经接受了最大剂量的降脂治疗，但他们的LDL胆固醇水平仍未能达标。很高兴看到经MGL-3196治疗的患者与安慰剂组患者相比，在研究的主要和次要终点能有如此显著的改善，”Madrigal首席医学官兼研发部执行副总裁Becky Taub博士表示：“这些结果与我们最近在2期NASH试验中报告的积极顶线结果提供了进一步的证据，证明了这款first-in-class的口服、每日一次、肝脏靶向的THR-β选择性激动剂MGL-3196有可能成为一款重要和急需的新药。”
Madrigal董事长兼首席执行官Paul A. Friedman博士补充道：“由于MGL-3196的作用机制不同于他汀类药物，并与他汀类药物互补，因此我们确信该化合物可以安全、有效地与高剂量他汀类药物和依折麦布类药物联合使用， 显著降低LDL胆固醇水平，让更多的患者能达标，并为与CV风险增加相关的多种血脂参数提供益处。重要的是，我们有能力迅速推进MGL-3196的发展。”
联系客服
