肺动脉高压诊断和治疗综述
河北衡水哈励逊国际和平医院重症医学科
高军 译，王金荣 校
重症行者翻译组
重要性：肺动脉高压（Pulmonaryarterial hypertension,PAH）是PH（pulmonaryhypertension,PH）的一个亚型，以肺动脉重塑为特征。美国成人PAH的患病率约为10.6/100万。如果未经治疗，PAH会发展为右心衰甚至死亡。
观察：PAH是指平均肺动脉压＞20mmHg，根据病因、病理生理学和治疗分为5个临床组。PAH是其中的1组，通过插入右心导管确定血流动力学特征，显示平均肺动脉压＞20mmHg，肺动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力≥3个Wood单位。根据潜在病因，PAH进一步分为几个亚型，包括特发性PAH、遗传性PAH、药物和毒物相关性PAH、肺静脉阻塞性疾病、钙通道阻滞剂长期应答性PAH、新生儿持续性PH，以及与其他疾病相关性PAH包括结缔组织病、艾滋病和先天性心脏病。早期症状非特异性，通常包括劳力性呼吸困难和疲劳。目前已批准的PAH治疗药物包括增强一氧化氮-环鸟苷一磷酸生物途径的药物（西地那非、他达拉非或利奥西呱）、前列环素途径激动剂（依前列醇或曲前列环素）和内皮素途径拮抗剂（波生坦和安贝生坦）。通过这些特异性治疗，PAH患者的5年生存率从1991年的34%提高到2015年的60%以上。目前治疗包括针对一种以上生物途径的联合药物治疗，如一氧化氮-环鸟苷一磷酸和内皮素途径药物联合（如安贝生坦和他达拉非），与以前的传统单途径靶向治疗相比，其发病率和死亡率有明显改善。
结论和相关性：据估计，在美国每100万成年人中有10.6人患有PAH，并且如果未经治疗，通常会发展为右心衰甚至死亡。以多种生物途径为靶点，以药物联合为一线治疗方法，可提高生存率。
肺动脉高压（Pulmonaryarterialhypertension,PAH）是一种危及生命的疾病，其特征是肺血管阻力增加，导致肺动脉压升高。PAH的症状是非特异性的，但通常包括劳力性呼吸困难和疲劳。美国成年人PAH的患病率估计为10.6/100万。如果未经治疗，PAH通常会发展为右室衰竭甚至死亡。过去十年中，PAH的治疗显著改善了预后。出现任何不明原因的劳力性呼吸困难都应考虑诊断PAH。本综述总结了关于PAH诊断和治疗的当前证据。
一、方法
从PubMed中检索1985年到2021年12月30日的英文文献，以“Pulmonaryarterialhypertension”为检索词，根据其与当前临床实践的相关性选择纳入的文章。优先考虑随机临床试验、大型纵向观察研究和新发表文章。在检索到文章的参考文献中搜索其他相关文章。最后共纳入99篇文章，包括23项随机临床试验、3项meta分析和系统评价、36项观察性研究、16项基于注册登记的研究，以及21项临床实践指南或其他报告。
二、PH的定义和分类
PAH是肺高压（pulmonaryhypertension，PH）的一个亚型，PH的临床分类对于理解PAH的诊断和治疗方法非常重要。目前，PH的定义是：静息状态下、仰卧位，插入右心导管测量平均肺动脉压大于20mmHg。该定义不同于之前的25mmHg或更高的临界值，因为认识到与平均肺动脉压为20mmHg或更低的患者相比，平均肺动脉压为21-24mmHg的患者死亡率和住院率更高。
PH分为5组（图1A）。第1组PH（PAH）定义为平均肺动脉压＞20mmHg，肺动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力≥3个Wood单位；第2组，是与左心疾病相关的PH；第3组，与慢性阻塞性肺疾病或特发性肺纤维化和/或缺氧等肺疾病相关的PH；第4组疾病是肺动脉阻塞引起的PH，通常为慢性血栓栓塞性疾病；第5组是不明原因或多因素相关PH。因此，尽管所有PAH（本综述主题）归类为PH，但只有第1组PH视为PAH。
三、PAH的病理生理学
区分毛细血管前和毛细血管后异常导致的PH，对于理解PAH的病理生理学至关重要（图1B）。PH是指肺动脉压升高。正常情况下，右心室泵出的血液流经肺动脉和小动脉、肺毛细血管、肺小静脉和静脉，最终到达左心房。当肺动脉压升高是由于肺毛细血管近端的肺动脉阻力增加所致时，存在毛细血管前型PH，并且表现为PAH。
PAH的病理生理学机制尚不清楚。血管病理学包括动脉中膜和内膜重塑、丛状病变和弹性膜碎裂（图1C）。血管重塑是指通过肥大或增生使血管壁增厚，导致肺血管阻力增加，随后平均肺动脉压增加。血管收缩是PAH的重要组成部分，然而血管收缩空间是肺血管重构的始发环节（刺激事件）还是它的并发症，尚不确定。最终毛细血管前动脉和小动脉被摧毁，导致PAH患者一氧化碳扩散能力（diffusingcapacity for carbonmonoxide，DLCO）降低。因此，肺动脉重塑和血管收缩是PAH的治疗靶点。最初，右心室通过增加收缩力和心室壁厚度来代偿后负荷的增加。最终，右心室扩张并衰竭，如果不进行治疗，会由于右心衰而死亡。
四、PAH流行病学和患者特征
PAH很少见。法国注册登记研究（n=674，2002-2003年）报告年发病率约2.4例/100万人和15例/100万成人。美国REVEAL注册登记研究（n=2525，2006-2007年）是一项涉及54个中心的多中心前瞻性队列研究，报告年发病率为2.0例/100万人和10.6例/100万成人。
不同注册登记研究的患者特征也不同。与美国国立卫生研究院（NIH）1981年发起（n=187）的研究结果相比，REVEAL研究的PAH患者年龄更大（诊断时平均年龄分别为50.1岁[SD，14.4]和35岁[SD，15]），且女性患者更多（女性与男比例分别为4.07:1和1.7:1）。目前尚不确定这些差异是否代表PAH患者特征的时间变化，或者是否与诊断治疗意识增强相关。在进行针对性治疗之前，PAH确诊后的5年生存率为34%（NIH研究）。而最近数据显示，1年生存率约为61%（REVEAL注册登记研究）和64%（FRENCH注册登记研究）。
五、PAH的亚组
根据病理生理学、病因和对治疗的反应性，PAH进一步分为多个亚组。
特发性PAH（1.1组）
特发性PAH以前称为原发性PAH，其符合PAH的血流动力学标准，但与其他疾病过程无关，如胶原性血管病或肝脏疾病。根据REVEAL和FRENCH注册登记研究报道，特发性PAH的发病率分别为46%和39%。
遗传性PAH（1.2组）
遗传性PAH（或家族性PAH）约占PAH患者的6%-10%。骨形态发生蛋白受体-2基因（BMPR2）变异，占遗传性PAH的近75%，并且与常染色体显性/不完全外显性遗传模式相关。当进行基因分型时，初始诊断为特发性PAH的患者约25%存在BMPR2变异，这就强调了对遗传性或特发性PAH患者进行遗传询问的必要性。目前，在遗传性PAH患者中发现了大约15种其他变异体，包括遗传性出血性毛细血管扩张的变异。与非遗传性特发性PAH相比，由BMPR2变异引起的遗传性PAH通常出现得更早（37岁VS.46岁），确诊时的血流动力学指标更严重，并且治疗反应更差。
药物和毒物诱发性PAH（1.3组）
PAH与接触特殊药物和毒物有关，如甲基苯丙胺、达沙替尼或芬氟拉明。一项针对2003-2015年住院患者的研究报告称，按照国际疾病分类编码，使用甲基苯丙胺的PAH相关住院率是非使用组的2倍多（分别是984.6例/100万和373.2例/100万；RR是2.64；95%CI2.18-3.2；P值<0.001）。在90例甲基苯丙胺相关PAH和97例特发性PAH患者中，前者的病情更严重，进展更快（两人群5年和10年无事件生存率分别为47.2%和25%vs.64.5%和45.7%）。
达沙替尼是一种治疗肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂，与PAH发生有关。在FRENCH注册登记研究中2900名接受达沙替尼治疗患者，9名出现PH（诊断前平均治疗时间为31个月[8-48个月]），研究者向法国监管机构报告了另外4例与达沙替尼相关的PH病例。因此，在有达沙替尼使用史的患者中，PH发生率最低估计为0.45%，而在不使用达沙替尼的人群中，为10-15例/100万。达沙替尼相关性PAH通常会随着停药而消失。在药物预警数据库中，36例达沙替尼相关PAH患者中有34例在停药后症状有所改善或缓解。
其他疾病相关性PAH（1.4组）
结缔组织病相关性PAH（第1.4.1组）
15%-25%的PAH与结缔组织疾病相关，最常见的是硬皮病，尽管也发生在系统性红斑狼疮、混合性结缔组织疾病、类风湿性关节炎和干燥综合征中。硬皮病患者的PAH患病率为8%-14%。与其他结缔组织疾病相关性PAH相比，硬皮病相关性PAH患者的预后更差。与特发性PAH患者相比，心包积液患病率更高，6分钟步行距离更短，一氧化碳扩散能力（DLCO）更差。存在PAH的硬皮病患者死亡率高于无PAH患者（3年生存率，94%VS.56%；n=546）。世界PAH研讨会（WSPH）建议硬皮病患者每年进行超声心动图筛查，以促进PAH早期诊断和治疗。然而，没有临床试验表明这样做可以改善预后。一项针对466名PAH高风险硬皮病患者的横断面国际研究发现，466名患者中有87名（19%）经右心导管插入术证实患有PAH。
HIV相关性PAH（1.4.2组）
PAH是HIV感染的潜在并发症，在7658例HIV感染者中，PAH的患病率为0.46%（95%CI，0.32%-0.64%），而在非HIV感染人群中，PAH的患病率为10-15/100万。世界PAH研讨会建议对所有HIV感染患者进行超声心动图评估，包括不明原因的呼吸困难或无症状HIV感染者，这些患者具有其他风险因素，如女性、静脉注射毒品或使用可卡因、或丙型肝炎感染。然而并没有证明这种方法能改善HIV患者预后。
门静脉高压相关性PAH（第1.4.3组）
门静脉高压相关的PAH，可发生在肝硬化、非肝硬化性门静脉周围纤维化、门静脉血栓形成、肝静脉硬化和先天性门静脉循环异常所致门静脉高压患者。当存在肝硬化时，门脉性肺高压患者的生存率更低。在一项对1235名接受肝移植评估患者的前瞻性研究中，5%诊断为PAH。门静脉高压与PAH之间的病生理联系尚不清楚。据推测，在遗传易感个体中，肝功能障碍和门体分流，使肺血管床暴露于异常雌激素信号，因而产生不利影响。实践指南建议对所有门静脉高压症患者进行超声心动图检查，以评估PH，尽管这种方法尚未证明能改善临床预后。美国移植学会建议，将超声心动图筛查门脉性肺高压作为在肝移植前综合评估的一部分。肝移植后，门脉性肺高压可能会改善或缓解。对接受肝移植的门脉性肺高压患者（n=27）10年随访研究中，45%PH有所缓解，而55%需要进行肺血管扩张剂治疗。
先天性心脏病相关性PAH（1.4.4组）
先天性心脏病相关性PAH由多种病理生理学机制组成，包括4个亚型：艾森曼格综合征、体-肺分流相关性PAH、伴有小缺损（如小的房间隔缺损或室间隔缺损）的PAH和心脏缺损封堵术后PAH。在192例先天性心脏病相关性PAH患者中，艾森曼格综合征的20年生存率为87%，体-肺分流患者的20年生存率为86%，房间隔缺损和室间隔缺损等畸形矫正患者的20年生存率为36%。艾森曼格综合征患者的10年生存率优于特发性PAH患者（89%VS. 46%），可能是因为艾森曼格综合征患者的右心室功能更好。
血吸虫病相关性PAH（1.4.5组）
血吸虫病相关性PAH是血吸虫病流行国家PAH的主要病因，因此可能是全世界PAH的最大负担。在严重血吸虫性肝病患者中，约5%-8%的患者出现血吸虫病相关性PAH。来自流行地区、粪便中有血吸虫寄生虫卵、有血吸虫病治疗史或肝脾血吸虫病超声证据（如门静脉高压伴门静脉纤维化、伴或不伴脾大）的PAH患者，应考虑或怀疑血吸虫病相关性PAH。
钙通道阻滞剂长期应答性PAH（1.5组）
2018年首次确认，钙通道阻滞剂的长期应答者被定义为PAH患者，这些患者在吸入一氧化氮激发后表现出急性肺血管扩张，纽约心脏协会功能分级（至I或II级）改善，在单独使用钙通道阻滞剂治疗1年后血流动力学保持不变或改善。在右心导管插入期间进行急性血管扩张试验，通常在吸入一氧化氮前或后测量血流动力学。也可使用吸入或静脉注射依前列醇、腺苷或吸入伊洛前列素进行检测。阳性检测结果定义为平均肺动脉压下降10mmHg或低至40mmHg以下，而心输出量未下降。在一项对557名PAH患者的研究中，12.5%的患者在服用钙通道阻滞剂时出现急性血管扩张反应，6.8%的患者出现长期持续改善效应。对钙通道阻滞剂有长期反应性的患者，肺成纤维细胞富含血管平滑肌基因，这也是与特发性PAH区分的要点。对钙通道阻滞剂有长期反应的PAH患者生存率更高。
具有明显静脉/毛细血管受累特征性PAH（1.6组）
肺静脉阻塞性疾病和肺毛细血管瘤病，占初诊特发性PAH患者的5%-10%（估计发病率为0.1-0.2例/100万；患病率为1例/100万）。肺静脉阻塞性疾病或肺毛细血管瘤病患者的一氧化碳扩散能力（DLCO）严重降低，严重缺氧和典型影像学表现包括弥漫性间隔增厚、小叶中心磨玻璃影和纵隔淋巴结病。肺静脉阻塞性疾病和肺毛细血管瘤病之间的区别,一直存在争议，因为两者都具有全肺血管病变的特征，表现为显著的间隔静脉/小静脉受累和毛细血管充血/增生，并有不同程度的小动脉受累。与特发性PAH不同，这两种疾病都严重累及肺小动脉远端的小血管，使用肺血管扩张剂治疗很危险，因为有诱发肺水肿的风险。遗传性肺静脉阻塞性疾病和肺毛细血管瘤病与EIF2AK4和BMPR2变异有关。
新生儿持续性PH综合征（1.7组）
新生儿持续性PH综合征，出生时胎儿循环未能从宫内循环过渡到宫外循环，导致肺血管阻力持续升高，肺血流量减低，动脉导管未闭和卵圆孔未闭，引起右向左分流以及严重缺氧。新生儿持续性PH综合征的发生率为0.18%（每1781156例活产儿中有3277例），所有新生儿持续性PH综合征的随访1年死亡率为7.6%。
临床表现
PAH症状可能是非特异的，且起病隐匿（图2）。在美国国立卫生研究院（NIH）登记的187名PAH患者中，60%以呼吸困难为首发症状，尽管98%的患者在诊断PAH时报告了呼吸困难。疲劳（19%）、近似晕厥（5%）、晕厥（8%）和胸痛（7%）也会发生（方框1）。对于晚期疾病，这些症状可能在轻微劳累或休息时出现。
图2.PAH的诊断和内科处理措施
注：
a Gliè等人定义的风险评估；
b安贝生坦和他达拉非的口服组合；将马西替坦顺序加入到西地那非；司来帕格顺序加入到磷酸二酯酶-5抑制剂和/或内皮素受体拮抗剂；或口服曲前列环素顺序加入到磷酸二酯酶-5抑制剂和/或内皮素受体拮抗剂；与安慰剂和/或单一疗法相比，这些方法是有效的。
c在极低风险人群或单药治疗稳定超过1到2年的患者中，可考虑单药治疗。
在疾病早期只能发现细微的体征变化。在187名患者中，93%有第二心音增强，而其他特征性表现（右侧第三心音、三尖瓣返流杂音、颈静脉怒张、右心室隆起）通常只会在疾病晚期出现。随着右心室功能不全的恶化，可能会出现下肢水肿、腹胀和腹水。
PAH诊断往往会延迟：在REVEWL注册登记研究（n=2967）中，21.1%的患者在PAH确诊2年前就已出现症状。发病年龄小（<36岁）和合并常见呼吸系统疾病（如哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停）也会导致诊断延迟。PAH的预后与疾病出现时的严重程度有关。专家一致认为，早期诊断和早期开始治疗可能会提高生存率。对于不明原因劳力性呼吸困难或疲劳的患者，需要高度临床怀疑PAH。
七、评估和诊断
对可能患有PH患者的评估应侧重于确定诊断，对PH的病因进行分类，并确定其严重程度（方框2）。如果详尽的病史、体格检查、全血细胞计数、胸部X光和心电图均不能解释的呼吸困难，根据患者病史和风险因素，推荐检查可能还包括肺功能检查、心脏超声心动图和心肌缺血的评估。慢性血栓栓塞性PH，定义为肺栓塞所致进行性肺动脉血管重构而导致的PH，在诊断PAH之前，必须排除慢性血栓栓塞性PH。
方框1.PAH的症状、体征和超声心动图表现
常见症状 |
劳力性呼吸困难 疲劳 下肢水肿 心悸 头晕 晕厥 |
体征 |
肺动脉第二心音增强 颈静脉压升高 肺动脉瓣听诊区杂音 三尖瓣返流杂音 下肢水肿 腹水 |
超声心动图表现 |
估算的右心室收缩压升高 右心室扩张 右心室功能不全 三尖瓣返流峰值>2.8 m/s 室间隔扁平 三尖瓣环收缩期位移<17 mm |
方框2.PAH的常见问题
超声心动图能诊断PAH吗？ |
不能。超声心动图是很好的筛查手段，然而只有右心导管插入术才能确诊PAH，以准确评估血流动力学状态，并排除左心疾病对肺动脉压升高的影响。 |
右心导管插入术有多危险？ |
在有经验的中心进行右心导管插入术时，严重并发症发生率仅为1.1%，或死亡率为0.055%，即使存在明显右心室功能不全也是如此。 |
PAH的初步实验室评估有哪些？ |
初始检查应包括全血细胞计数、基础代谢性项目、促甲状腺激素、BNP或N-proBNP、抗核抗体和肝功能检查。如果有必要，在确诊PAH时可以进行额外的自身免疫血清学检查、HIV筛查和肝炎组合筛查。 |
7.1心电图
在61例PAH患者中，13%的心电图正常。典型异常表现包括电轴右偏（79%），右心室肥厚（87%），和右心室劳损（74%）。一项前瞻性诊断研究分析了251名接受右心导管插入术的患者，结果发现PAH诊断准确性最高的心电图指标是心率和右心室应变（敏感性79%；特异性60%）。
7.2实验室检查
PAH和右心室功能不全NT-proBNP升高。NT-proBNP升高与死亡风险增加相关（n=2017；HR1.84；95%CI，1.62-2.10；P值<0.001）。实验室检测可能有助于诊断HIV/AIDS（HIV抗体）相关性PAH、结缔组织疾病（抗核抗体滴度>1:160及其他相关自身抗体）相关性PAH，或门静脉高压相关性PAH（肝功能检查异常）。
7.3超声心动图
两项meta分析（n=3947和n=4386）报告,超声心动图评估PH的敏感性和特异性分别约为85%和70-74%。基于超声心动图的压力评估可能不精确，可能高估或低估真实值。在存在其他体征的情况下，包括三尖瓣返流速度增加和/或右心室压力/容量超负荷体征（如右心室扩大或功能不全、室间隔偏曲或肺动脉扩张），应考虑进行右心导管插入术以准确测量肺动脉压力。一项回顾性研究（n=1262）报道，右心导管插入术后2天内进行的经胸超声心动图检查，没有出现明显的三尖瓣返流，其排除PH的阴性预测值为53%。这个研究不限于疑似PAH的患者，且经胸超声心动图对PAH的阴性预测值尚不清楚。
7.4肺功能检查
肺血管疾病的特征是肺活量结果正常，肺容量正常，以及由于肺血管系统破坏导致的一氧化碳扩散能力（DLCO）降低。在连续记录的79名PAH患者中，78%DLCO值较低。在对166例PAH患者的回顾性研究中，DLCO值＜45%的患者5年生存率为38%，而DLCO≥45%其5年生存率为80%。
7.5专科中心评估
PAH患者的管理很复杂。临床医生应该考虑将可能患有PH的患者转诊到专科中心。在对40家医院的580名患者进行的回顾性观察性研究中，调整年龄和合并症后，专科中心的管理与再住院减少（HR0.68；P=0.01）和生存率增加（发病率0.54；P<0.001）。这项研究的局限性是回顾性设计和缺乏转诊偏倚的具体信息。
7.6右心导管插入术
右心导管插入术是确诊PAH和评估严重程度所必需的，这将指导治疗（方框3）。在有经验的中心进行右心导管插入术并发症发生率（1.1%）和死亡率（0.055%）较低（n=7218）。该手术最常见的严重不良反应包括穿刺部位血肿（0.0014%），伴有心动过缓和低血压的迷走神经反应（0.0015%）和室上性心动过速（0.001%）。
方框3.PAH的右心导管诊断试验
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八、PAH的内科治疗
目前PAH肺血管扩张剂治疗靶点有3条途径：刺激一氧化氮-环鸟苷一磷酸生物途径；增加前列环素对受体的作用；以及拮抗内皮素途径（表1）。针对多种治疗途径的肺血管扩张剂联合治疗优于单一治疗方案，能改善生存结局和临床恶化时间。本综述讨论的PAH治疗适用于第1组PH患者，特别不适于第2和第3组，对这些患者使用肺血管扩张剂治疗仍有争议。
表1.美国食品和药物管理局—批准用于第1组PAH的药物
磷酸二酯酶-5抑制剂 | 内皮素受体拮抗剂 | ||||
西地那非 | 他达拉非 | 波生坦 | 安贝生坦 | 马西替坦 | |
作用机理 | 增强一氧化氮-cGMP途径，减少cGMP降解；起到肺血管扩张剂的作用 | 增强一氧化氮-cGMP途径，减少cGMP降解；起到肺血管扩张剂的作用 | 与A型和B型内皮素受体结合；阻断内皮素介导的血管收缩 | 与A型和某些B型内皮素受体结合；阻断内皮素介导的血管收缩 | 与A型和B型内皮素受体结合；阻断内皮素介导的血管收缩 |
常见不良反应 | 头痛(16%-46%)、面色潮红(10%-19%)、消化不良(3%-17%)、鼻出血(9%-13%)、低血压(<2%) | 头痛(4%-42%)、面色潮红(2%-13%)、恶心(11%)、肌痛(1%-14%)、低血压(<2%) | 肝脏转氨酶升高(约12%；剂量依赖性)、水肿(11%)、呼吸道感染(22%)、液体潴留(≤3%) | 外周水肿(14%-38%)、肝功能检查异常(<1%)、贫血(7%)、咳嗽(13%) | 贫血(13%)、头痛(14%)、鼻咽炎(20%)、肝酶升高(>8×正常上限：2%) |
服用方式 | 口服、静脉注射 | 口服 | 口服 | 口服 | 口服 |
说 明 | 由于类似的作用机制，禁止与利奥西呱联合使用；谨慎用于肾功能衰竭 | 由于类似的作用机制，禁止与利奥西呱联合使用；不推荐用于严重肝功能损害(Child-Pugh C级)；谨慎用于肾功能衰竭 | 致畸：在开始使用前和每月使用期间要求妊娠试验阴性；要求每月监测肝脏转氨酶；避免用于中到重度肝功能损害(Child-Pugh B或C级) | 致畸：在开始使用前和每月使用期间要求妊娠试验阴性；在开始治疗前、治疗1个月时和治疗期间根据需要评估肝酶和血红蛋白；避免在中到重度肝功能损害时使用(Child-Pugh B或C级) | 致畸：在开始使用前和每月使用期间要求妊娠试验阴性；在开始治疗前、治疗1个月时和治疗期间根据需要评估肝酶和血红蛋白；避免在中到重度肝功能损害时使用(Child-Pugh B或C级) |
鸟苷酸环化酶刺激剂：利奥西呱 | 前列环素类似物和前列环素受体激动剂 | ||||
依前列醇 | 曲前列腺素 | 伊洛前列素 | 司来帕格 | ||
作用机理 | 促进cGMP的产生；起到血管扩张剂的作用 | 模拟内源性前列环素；强效的血管扩张剂，抑制血小板聚集 | 模拟内源性前列环素；强效的血管扩张剂，抑制血小板聚集 | 模拟内源性前列环素；强效的血管扩张剂，抑制血小板聚集 | 选择性前列环素受体激动剂；作为血管扩张剂并抑制血小板聚集 |
常见不良反应 | 低血压(3%-10%)、头痛(27%)、头晕(20%)、呼吸道咯血(1%)、鼻出血 | 面色潮红(23%-58%)、头痛(46%-83%)、腹泻(37%-50%)、下颌疼痛(54%-75%)、肌肉骨骼疼痛(3%-84%)、潜在的给药途径相关并发症 | 面色潮红(15%-45%)、头痛(27%-75%)、腹泻(25%-69%)、下颌疼痛(11%-18%)、各种形式的肢体疼痛(14%-18%)；潜在的静脉输液相关并发症、皮下输液部位疼痛(83%)、吸入性咳嗽(54%) | 面色潮红(27%)、头痛(30%)、下颌疼痛(12%)、咳嗽(39%) | 面色潮红(12%)、头痛(65%)、腹泻(42%)、下颌疼痛(26%) |
服用方式 | 口服 | 持续静脉输液 | 持续静脉输液、持续皮下输液、通过专用雾化器吸入 | 通过专用雾化器吸入 | 口服 |
说 明 | 致畸：在开始使用前和每月使用期间要求妊娠试验阴性；由于类似的作用机制，禁止与磷酸二酯酶-5抑制剂联合使用；不建议用于肾功能衰竭或严重肝功能损害(Child-Pugh C级) | 避免突然停药或减少剂量，因为可能会导致反跳性PAH；备用泵和药物是必要的，以避免中断 | 避免突然停药或减少剂量，因为可能会导致反跳性PAH；备用泵/装置和药物是必要的，以避免中断；严重肝功能损害时禁忌使用口服形式(Child-Pugh C级) | 避免突然停药或减少剂量，因为可能会导致反跳性PAH；备用装置和药物是必要的，以避免中断 | 避免在严重肝功能损害时使用(Child-Pugh C级) |
缩写：cGMP，环鸟苷一磷酸 a疗效数据见表2 | |||||
8.1磷酸二酯酶-5抑制剂
磷酸二酯酶-5抑制剂，抑制磷酸二酯酶-5对环鸟苷一磷酸的降解，引起血管扩张，尤其是肺血管。在一项针对278名PAH患者的随机临床试验中，与安慰剂相比，西地那非使6分钟步行距离增加了45-50m；28-42%的患者WHO功能分级改善至少1级；平均肺动脉压下降2.1-4.7mmHg。在一项405名患者的随机临床试验中，与安慰剂相比，他达拉非使6分钟步行距离提高了31米。
8.2可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂
可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，如口服利奥西呱，可促进环鸟苷一磷酸的生成，引起血管扩张。在一项对444名患者进行的随机临床试验中，与安慰剂相比，利奥西呱改善了WHO的功能等级（21%VS.14%；P=0.003），将6分钟步行距离提高了30米（P<0.001），并将肺血管阻力降低了223达因·秒·厘米−5（P<0.001）。利奥西呱和磷酸二酯酶-5抑制剂联用可导致严重低血压，应避免使用。
8.3内皮素受体拮抗剂
内皮素-1是一种强效的内源性血管收缩剂，在PAH患者的肺血管系统中过度表达。内皮素受体拮抗剂，如波生坦和安贝生坦，阻断内皮素-1的活性，导致血管扩张。在分别有32名和213名参与者的两项随机对照临床试验中，与安慰剂相比，波生坦使6分钟步行距离增加44-70m），约42%到43%的患者WHO功能分级得到改善。安贝生坦（n=500）缓解临床恶化时间和增加6分钟步行距离，而马西替坦只缓解临床恶化时间。临床恶化定义为PAH的恶化、需要开始静脉或皮下前列腺素类药物治疗、肺移植或房间隔造口术。
8.4前列环素和前列环素激动剂
前列环素是一种有效的肺动脉血管扩张剂，由内皮细胞内源性产生。合成性的前列环素（依前列醇、曲前列环素和伊洛前列素）也会引起血管扩张。在随机接受依前列醇或安慰剂的82名患者的临床试验中，依前列醇仍然是唯一显示死亡获益的肺血管扩张剂（死亡率0%VS.5%；P=0.003）。曲前列环素延长了临床恶化时间，改善了症状和6分钟步行距离。司来帕格是一种口服选择性前列环素受体激动剂，可延长临床恶化的时间。
8.5单药疗法与联合疗法
三项大型随机对照临床试验表明，与单药治疗相比，初始采用联合治疗更能改善临床预后（表2）。肺血管扩张剂联合治疗包括同时开始多种治疗,或在基线开始单一药物的基础上连续数周添加一种或多种药物。
表2联合疗法治疗PAH的随机临床试验
来源 | 试验名称 | 参与者(NO.) | PAH 基线治疗 | 治疗组 | 对照组 | 持续时间 | 主要终点 | 结果 | |||
绝对数据 | 结果差异 | P值 | |||||||||
干预组 | 对照组 | ||||||||||
Galiè et al，2015 | AMBITION | 500 | 无a | 安贝生坦和他达拉非 | 安贝生坦或他达拉非 | 24周 | 临床失败的第一个事件发生的时间 | 终点事件发生的比例为18% | 终点事件发生的比例为31%b | 风险比，0.50(95%CI，0.35-0.72) | <0.001 |
Humbert et al，2004 | BREATHE-2 | 33 | 无a | 依前列醇和波生坦 | 依前列醇和安慰剂 | 16周 | 总肺阻力 | 均值变化，−36.3%(误差，4.3%) | 均值变化，−22.6%(误差，6.2%) | 0.08 | |
Hoeper et al，2006 | COMBI | 40 | 波生坦（100%） | 吸入型伊洛前列素 | 无c | 12周 | 6分钟步行距离 | 均值变化，−9 m(SD，100 m) | 均值变化，1m（SD，2 7m） | −10m | 0.49 |
McLaughlin et al，2015 | COMPASS-2 | 334 | 西地那非（100%） | 波生坦 | 安慰剂 | 114周d | 临床失败的第一个事件发生的时间 | 终点事件发生的比例为42.8% | 终点事件发生的比例为51.4% | 风险比，0.83(95%CI，0.58-1.19) | 0.25 |
Galiè et al，2008 | EARLY | 185 | 无(84%)；西地那非(16%) | 波生坦 | 安慰剂 | 26周 | 肺血管阻力和6分钟步行实验 | 肺血管阻力的几何均数变化：83.2%；6分钟步行实验的均值变化：11.2m | 肺血管阻力的几何均数变化：107.5%；6分钟步行实验的均值变化：-7.9m | 肺血管阻力：−22.6%(95%CI，−33.5%到−10.0%)；6分钟步行实验：19.1m(95%CI，3.6-41.8m) | 肺血管阻力：0<.001；6分钟步行实验：0.08 |
Tapson et al，2012 | FREEDOM-C | 350 | 内皮素受体拮抗剂(30%)；磷酸二酯酶-5抑制剂(25%)；内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂(45%) | 口服曲前列环素 | 安慰剂 | 16周 | 6分钟步行距离 | 中位数，14.5m(四分位距，−10到47.0m) | 中位数，4.8m(四分位距，−22.0m到35.5m) | 11m(95%CI，0.0-22.0m) | 0.07 |
Tapson et al，2013 | FREEDOM-C2 | 310 | 内皮素受体拮抗剂(17%)；磷酸二酯酶-5抑制剂(43%)；内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂(40%) | 口服曲前列环素 | 安慰剂 | 16周 | 6分钟步行距离 | 中位数差异，10.0m(95%CI，−2至22m) | 0.09 | ||
White et al，2020 | FREEDOM-EV | 690 | 磷酸二酯酶-5抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶(72%)；内皮素受体拮抗剂(28%) | 口服曲前列环素 | 安慰剂 | 60周 | 临床失败的第一个事件发生的时间 | 终点事件发生的比例为26% | 终点事件发生的比例为36% | 风险比，0.74(95%CI，0.56-0.97) | 0.28e |
Sitbon et al，2015 | GRIPHON | 1156 | 无(20%)；内皮素受体拮抗剂(15%)；磷酸二酯酶-5抑制剂(32%)；内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂(33%) | 司来帕格 | 安慰剂 | 70.7周 | 临床失败的第一个事件发生的时间 | 终点事件发生的比例为27% | 终点事件发生的比例为41.6% | 风险比，0.60(95%CI，0.46-0.78) | <0.001e |
Simonneau et al，2008 | PACES | 267 | 静脉注射依前列醇(100%) | 西地那非 | 安慰剂 | 16周 | 6分钟步行距离 | 均值变化，29.8m | 均值变化， 1.0m | 28.8m(95%CI，13.9-43.8m) | <0.001 |
Ghofrani et al，2013 | PATENT-1 | 443 | 无(50%)；内皮素受体拮抗剂(44%)；前列环素(6%) | 利奥西呱 | 安慰剂 | 12周 | 6分钟步行距离 | 均值变化， 30m | 均值变化， −6 m | 36m(95%CI，20-52m) | <0.001e |
Galiè et al，2009 | PHIRST | 405 | 无(47%)；波生坦(53%) | 他达拉非 | 安慰剂 | 16周 | 6分钟步行距离 | 33m(95%CI，15-50m)f | <0.01 | ||
Pulido et al，2013 | SERAPHIN | 742 | 无(36%)；磷酸二酯酶-5抑制剂(61%)；口服/吸入前列环素(5%) | 马西替坦 | 安慰剂 | 115周 | 临床失败的第一个事件发生的时间 | 终点事件发生的比例为31.4%g | 终点事件发生的比例为46.4% | 风险比，0.55(95%CI，0.39-0.76)g | <0.001e |
McLaughlin et al，2006 | STEP | 67 | 波生坦(100%) | 吸入型伊洛前列素 | 安慰剂 | 12周 | 6分钟步行距离 | 均值变化，30m | 均值变化，4m | 26m | 0.051 |
Chin et al，2021 | TRITON | 247 | 无a | 马西替坦、他达拉非和司来帕格 | 马西替坦和他达拉非 | 26周 | 肺血管阻力 | 变化，−54% | 变化，−52% | 几何均数比率，0.096(95%CI，0.86到1.07)h | 0.42 |
McLaughlin et al，2010 | TRIUMPH | 235 | 波生坦(70%)；西地那非(30%) | 吸入型曲前列环素 | 安慰剂 | 12周 | 6分钟步行距离 | 中位数，21.6m(四分位距，−8.0m到54.0m) | 中位数，21.6m(四分位距，−8.0m到54.0m) | 20.0m(95%CI，8.0到32.8m) | <0.001 |
Zhuang et al，2014 | 124 | 安贝生坦(100%) | 他达拉非 | 安慰剂 | 16周 | 6分钟步行距离 | 均值变化，54.4m | 均值变化，18.3m | <0.05 | ||
缩写：ERA，内皮素受体拮抗剂；HR，危险比；6MWD，6分钟步行距离；PAH，PAH；PDE5，磷酸二酯酶-5；PVR，肺血管阻力 a对未接受治疗者初始联合治疗 b单药疗法 c接受波生坦和吸入型伊洛前列素或仅接受波生坦 d平均波生坦治疗时间 e接受背景治疗的亚组与总体结果一致 f安慰剂-40mg他达拉非的平均校正治疗差异 g 10mg马西替坦 h数据来自初步研究 | |||||||||||
在一项500名参与者随机接受安贝生坦与他达拉非联合、安贝生坦单用或他达拉非单用的临床试验中，与任何一种药物单药治疗相比，联合治疗降低了死亡、因PAH恶化住院、疾病进展或长期临床反应不满意的复合终点发生率（HR0.5；95%CI为0.35-0.72；P值<0.001[发表的文章未包含绝对值数据]），此外，6分钟步行距离和NT-proBNP改善具有统计学意义。
在1156名PAH患者随机接受安慰剂或司来帕格治疗的临床试验中，与安慰剂相比，司来帕格减少了临床失败事件，即任何原因导致的死亡或与PAH相关的并发症（HR0.60；99%CI为0.46-0.78；P值<0.001[发表的文章未包含绝对值数据]）。近47%的患者接受单一PAH靶向药物背景治疗（15%使用内皮素受体拮抗剂；32%使用磷酸二酯酶-5抑制剂），33%接受双重疗法（内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂的组合）。预先指定的亚组分析发现，基线接受治疗的患者亚组中，司来帕格的效果相似。
在一项742名受试者的临床试验中，66.8%的受试者服用磷酸二酯酶-5抑制剂/口服或吸入前列环素，与安慰剂相比，马西替坦降低了临床失败事件（包括死亡、房间隔造口术、肺移植、开始静脉或皮下前列腺素类药物治疗或PAH恶化）的发生率（HR0.55；97.5%CI，0.39-0.76；P值<0.001[发表的文章未包含绝对值数据]）。在背景治疗亚组中，与安慰剂相比，复合主要终点的风险降低了38%（P值=0.009）。
总之，几项大型随机临床试验和随后的meta分析（荟萃分析）（n=4095；RR0.65；95%CI0.58-0.72；P值<0.001[发表的文章未包含绝对值数据]）支持联合治疗作为PAH的一线治疗，而非单药治疗。然而，目前尚不清楚这些试验的疗效结果是否可以推广到各自的药物类别，或仅推广到所测试的特定药物或组合。虽然它们都是内皮素受体拮抗剂/磷酸二酯酶-5抑制剂组合，但安贝生坦和他达拉非以及马西替坦和磷酸二酯酶-5抑制剂组合在随机临床试验中显示了疗效，但波生坦和西地那非组合在随机临床试验中无效。这一概念不仅适用于个体药物选择，还适用于联合用药的数量。例如，一项247名PAH初治患者随机接受2种药物治疗（马西替坦和他达拉非）与3种药物治疗（马西替坦、他达拉非和司来帕格），结果显示26周时两组间肺血管阻力无统计学差异（分别下降52%和54%；P值=0.42），进一步强调了对个体方案进行疗效测试的必要性。
PAH一些亚组在联合治疗临床试验中效果并不明显（如门脉性PH），并且单药治疗与联合治疗的疗效尚不清楚。
8.6基于指南的初始治疗
临床实践指南建议，既往未接受治疗的PAH患者，经风险评估为低至中危且血管反应试验阴性者，应开始联合口服治疗。既往研究发现，与安慰剂和/或单一疗法相比，安贝生坦和他达拉非、马西替坦顺序加入磷酸二酯酶-5抑制剂，司来帕格顺序加入磷酸二酯酶5-抑制剂和/或内皮素受体拮抗剂、或口服曲前列环素顺序加入磷酸二酯酶-5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和/或内皮素受体拮抗剂的口服组合有效。根据危险评分，如果高危患者在3-6个月内未达到低风险状态，建议添加前列环素类似物联合治疗，包括静脉注射前列环素。在极低风险人群或单药治疗稳定超过1-2年的患者中，可考虑单药治疗。
逐步滴定的高剂量钙通道阻滞剂是血管反应性患者的治疗选择，其定义为在吸入一氧化氮的情况下，表现出肺血管急性血管扩张。钙通道阻滞剂可能会导致不符合血管反应性标准的患者出现低血压和晕厥。
8.7辅助治疗
对于有右心室衰竭和容量超负荷临床症状的患者，利尿剂是PAH治疗的主要手段。醛固酮拮抗剂（如螺内酯）可用于神经激素阻断或肾素-血管紧张素-醛固酮调节、利尿和预防低钾血症。
尽管PAH氧疗的益处并不存在特异性证据，但根据慢性阻塞性肺疾病指南，当PaO2持续低于60mmHg时，建议吸氧。如果PAH患者乘坐飞机或到高海拔地区旅行，可能存在低氧血症风险，此时需要补充氧气。
女性PAH患者在绝经前期，节育咨询是至关重要的，因为患有PAH的女性患者由于妊娠相关心输出量和容量变化，右心室衰竭和死亡的风险很高。继续妊娠的PAH孕产妇死亡率为13%-16.7%。由于血栓栓塞风险增加，女性PAH患者应避免使用含雌激素的避孕药。
九、局限性
这篇综述有几个局限性。首先，证据的质量受到已发表PAH研究质量的限制。第二，可能遗漏了一些相关文章。第三，没有对纳入的文章进行正式质量评估。
十、结论
在美国，每100万成年人中有10.6人患有PAH，并且未经治疗通常会发展为右心衰甚至死亡。以多种生物途径为靶点的药物联合作为一线治疗，能提高生存率。
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