川崎病冠状动脉病变的临床处理建议
中华医学会儿科学分会心血管学组
中华医学会儿科学分会免疫学组
中华儿科杂志编辑委员会
川崎病（Kawasaki Disease, KD）于1967年由日本Tomosaki Kawasaki医生首次报道，目前已成为儿童时期最常见的获得性心脏病之一。川崎病急性期的诊断和治疗方案已经比较成熟。通过正规治疗，冠状动脉病变的发生率可明显降低 ，日本报道自1993年的13.0%降至2008年的3.2%。但关于川崎病冠状动脉病变的诊断、治疗及长期管理是一个亟待解决问题。为了促进我国儿科医生对川崎病并发冠状动脉病变进行及时、恰当的临床诊断和处理，自2010年以来，经全国小儿心血管学组及免疫学组专家的多次讨论，参考国外多个“川崎病心血管病变诊断、治疗和长期管理指南”，结合最新研究进展及国内实际情况，提出本建议。
上海儿童医学中心心内科沈捷一、 川崎病冠状动脉病变的定义、程度和转归
1. 川崎病冠状动脉病变的定义
川崎病冠状动脉病变包括冠状动脉扩张、狭窄或闭塞。冠状动脉扩张的诊断标准为：1）小于5岁儿童冠状动脉直径>3mm，5岁及5岁以上儿童>4mm；或2）冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大，≥1.5倍；或3）冠状动脉内径Z值≥2.0。扩张的冠状动脉内有血栓形成或内膜增厚可产生狭窄甚至闭塞。
根据超声心动图和选择性冠状动脉造影或其它检查方法，川崎病冠状动脉扩张的严重程度或冠状动脉瘤的大小分为以下3级 （表1）。
表1 川崎病冠状动脉瘤的大小分级
小的冠状动脉瘤或冠状动脉扩张
冠状动脉内径≤4mm；
或年长儿（≥5岁）冠状动脉扩张内径小于正常1.5倍
中等大小冠状动脉瘤
冠状动脉内径>4mm且≤8mm；
或年长儿（≥5岁）冠状动脉扩张内径为正常1.5-4倍
巨大冠状动脉瘤
冠状动脉内径>8mm；
或年长儿（≥5岁）冠状动脉扩张内径大于正常4倍
2. 川崎病冠状动脉病变严重程度分级
根据超声心动图和选择性冠状动脉造影或其它检查方法，川崎病冠状动脉病变严重程度分级见表2。
表2 川崎病冠状动脉病变严重程度分级
Ⅰ级
任何时期冠状动脉均无扩张
Ⅱ级
急性期冠状动脉有轻度扩张，在病程30天内恢复正常
Ⅲ级
≥1支冠状动脉单个小至中等大小冠状动脉瘤
Ⅳ级
≥1个巨大冠状动脉瘤，或一支冠状动脉内多个复杂动脉瘤，但无狭窄
Ⅴ级
Va
Vb
冠状动脉造影显示有狭窄或闭塞
不伴心肌缺血
伴心肌缺血
3. 川崎病冠状动脉病变的转归：
（1）冠状动脉瘤缩小或消退：急性期形成的冠状动脉瘤尤其是小和中等大小冠状动脉瘤，许多在恢复期及以后有缩小趋势，可在1~2年内消退，恢复率约为32~50%，主要为平滑肌细胞向膜迁移、增生及血管内皮再生。
（2）冠状动脉瘤闭塞：中等或大的冠状动脉瘤起病不久可以看到血栓性闭塞，发生率达16%，且78%在起病2年内发生，部分病人可猝死，但三分之二病人没有症状，只是在冠状动脉造影中发现。
（3）闭塞后再通（recanalization）：闭塞后新的血管再生，见于14.8%的冠状动脉病变病人，且90%发生在右冠状动脉。
（4）局部狭窄：为冠状动脉瘤入口和出口处内膜增厚所致，发生率为12%和4.7%，多见于左冠状动脉，尤其是左前降支(LAD)的近端和主干。
（5）未见冠状动脉瘤形成：这些病人中有些也可观察到内膜轻度增厚，其是否有发展为冠状动脉粥样硬化的可能性目前存在争议。
二、 川崎病冠状动脉病变的诊断
1.血生化检测：心肌梗死的血生化指标：目前还没有儿童心肌梗死的血生化指标参考值，只能参考成人标准。主要的生化指标是磷酸激酶心脏同工酶CK-MB（包括活性和质量）及肌钙蛋白T/I，可快速检测、快速诊断，但发病6小时内阳性率较低，常需8-12h后重复。早期快速诊断指标如肌红蛋白及心脏脂肪酸结合蛋白在发病1~2h即可检测到，但特异性相对较低，单独一项指标不能诊断。
2. 心电图：包括常规心电图、运动平板试验及24h Holter：可见到与缺血或梗死部位相对应的ST-T改变及异常Q波。运动平板试验需4~6岁以上儿童才能完成，有助于发现心肌缺血。如果患儿有胸部疼痛、不适或心悸等，可选择24h Holter检查。
3. 胸部X线检查：可见到心肌缺血或瓣膜病变而导致的心影扩大。如果胸片上见到冠状动脉瘤的钙化，提示已形成巨大冠状动脉瘤或冠状动脉狭窄，须做多层螺旋CT或核磁共振或冠状动脉造影。
4. 超声心动图：
1）常规超声心动图：是最常应用的检查方法，可以观察到冠状动脉瘤以及瘤内血栓形成，同时可评估心肌及瓣膜损害、心功能状态并观察动态变化。对冠状动脉狭窄诊断较困难，可以通过多普勒超声心动图测量冠状动脉血流来提示冠状动脉狭窄。三维超声对右冠和回旋支的诊断意义较大，并可观察冠状动脉瘤的腔内血栓。还可应用组织多普勒评估心肌损伤，包括节段异常。
2）负荷超声心动图：包括运动负荷和药物负荷，可实时监测运动或用药时左室壁运动。多巴酚丁胺负荷超声心动图对检测冠状动脉狭窄及评估心肌节段性运动异常非常有用。
5. 血管内超声（IVUS）：IVUS可评估内膜增生的严重程度、是否存在血栓或钙化及管腔狭窄的严重程度，敏感度优于CAG，有条件单位可开展。
6. 核素心肌显像：单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可观察冠状动脉病变引起的心肌缺血或灌注不足。常用标记物有铊（TI-201）、锝（Tc-99），可同时进行运动或药物负荷心肌灌注显像。应用123I BMIPP进行的心肌脂肪酸代谢显像技术对心肌的节段性运动不良评估比单纯SPECT更特异。另外，正电子发射断层成像（PET）技术可定量评估心肌的血流储备，可以更精确评估梗塞心肌的变异性。
7. 多排螺旋CT（MDCT）及核磁共振冠状动脉造影（MRCA）：应用这两项技术进行的冠状动脉造影越来越多。MDCT获得的冠状动脉图像相对清晰，但有比较大的射线暴露。建议应用64排以上的MDCT，射线暴露相对较小。MRCA检查所需时间较长，尤其婴儿和年幼儿童对镇静要求较高，图像获取技术难度较大，对狭窄检测的阳性率亦比MDCT低，但对钙化引起的局限性狭窄效果较好。
8.心导管检查和冠状动脉造影（CAG）
（1） 确定冠状动脉病变程度及临床随访：目前心导管检查和冠状动脉造影仍然为诊断冠状动脉病变的金标准。对巨大冠状动脉瘤，或中等大小冠脉瘤但累及一支以上冠脉患者，建议恢复早期首次行冠状动脉造影，详细评估冠状动脉病变的形态和程度，确定治疗和随访方案。以后的随访根据情况行MDCT或MRCA检查，必要时再行冠状动脉造影。如果随访过程中有心肌缺血证据，建议行冠状动脉造影以确定是否有血栓形成或局限性狭窄。
（2）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉搭桥手术（CABG）前后：术前决定手术指证，术后判断手术效果并进行随访。
（3） 冠状动脉内溶栓：中等或巨大冠状动脉瘤患者超声心动图检查发现瘤内血栓，且临床有急性栓塞的证据并且栓塞发生在12h以内，可通过导管溶栓并造影，但这方面的经验及报道有限，建议请成人心内冠状动脉介入医生协助治疗。
三、川崎病冠状动脉病变的治疗
（一） 药物治疗
调查显示内膜增生或血栓性闭塞导致的缺血性心脏病是川崎病冠状动脉病变远期死亡的主要原因。因此，总体治疗目标为：预防和抑制血栓形成；增加冠状动脉血流；预防或解除冠状动脉痉挛；降低心脏工作负担。
1. 抗血小板药物（表3）
血小板计数在起病后急性期可能会有轻度降低，但恢复期升高，这种血小板高聚集性状态至少会持续3个月，偶尔会持续数月至1年，因此，对即使没有冠状动脉病变病人也建议应用小剂量抗血小板药物近3个月。对有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成者，应持续服用小剂量抗血小板药物以预防缺血性心脏病及血小板激活引起的血栓形成。
表3 抗血小板药物
药物名称
剂量
副作用
注意事项
水杨酸（阿司匹林）（Asprin）
3-5mg/kg.day，一次，不超过100mg
肝功能不全，胃肠道溃疡，Reye’s综合征
有流感症状或注射流感或水痘疫苗后6个周慎用或改用其它药物
氟比洛芬（氟布洛芬）(Froben)
3-5mg/kg.day，分三次
仅用于有严重阿司匹林肝毒性病人。
肝功能不全，胃肠道溃疡
作用优于布洛芬，不良反应较轻；
可用布洛芬替代，剂量相同
双密达莫（潘生丁）(Persantin)
2-5mg/kg.day，分三次
窃血现象，对严重冠状动脉狭窄病人可引起心绞痛
2. 抗凝药（表4）
抗凝药应用的指证为：有巨大冠状动脉瘤形成、有急性心肌梗塞发作病史、冠状动脉急剧扩张并血栓样回声患者。对冠状动脉瘤内有血栓病人建议应用华法令或肝素治疗；巨大冠状动脉瘤病人建议联合应用抗血小板药物和抗凝剂以预防血栓性梗阻。药物剂量调节需考虑是否有出血倾向可能，儿童的个体差异很大。
表4 抗凝药
药物名称
剂量
副作用
注意事项
华法令
(Warfarin)
（抗凝药）
0.05-0.12mg/kg.day，一次；3-7天起效；剂量调整期间每周测INR，稳定后每1~2个月测一次
出血
调整INR 1.5-2.5；如有出血应用VitK1中和。
降低华法令药效的因素：巴比妥盐、激素、利福平、波生坦及富含Vit K食物如豆、菠菜、绿色蔬菜、绿藻和绿色饮料
提高华法令药效的因素：水合氯醛、非甾体类消炎药、胺碘酮、他汀类、抗肿瘤、抗生素、抗真菌药、波立维
低分子肝素(low molecular weight heparin)
（抗凝药）
12个月：
治疗：2mg/kg.day，分2次；
预防：1mg/kg.day,分2次。
需皮下注射，每天2次，但起效快，用于住院病人治疗血栓形成, 长期预防需停药前3天加华法令口服
出血
调整抗因子Ⅹa水平0.5-1.0 U/mL
3． 溶栓治疗
川崎病病人发生急性冠状动脉阻塞需行溶栓治疗，建议在急性心肌梗死发生的12h内尽早用药，超过12h溶栓意义不大。治疗目的为使阻塞冠脉再通、挽救梗死心肌、提高生存率，个例报道药物溶栓的再通率为70~80%，结合冠脉内溶栓再通率增加10%左右。儿科经验有限，可尝试溶栓，但需谨慎，建议请成人心内科医生协助。可选择药物见表5.
表5 溶栓药
药物
用药途径
剂量
备注
尿激酶
(Urokinase)
静脉注射
单剂：4400U/kg，over 10min
持续输注：4400U/kg.h
链激酶
(Streptokinase)
静脉注射
单剂：1000-4000U/kg,over 30min
持续输注：1000-1500U/kg.h
出血发生率低，但在既往6个月内有链球菌咽炎病人谨防过敏并发症
tPA
静脉注射
单剂：1.25mg/kg
持续输注：0.1-0.5mg/kg.h*6h，然后重新评估
冠脉畅通率高于链激酶
4． 其它：可选择性应用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂及硝酸酯类药物扩张冠状动脉和抗心绞痛；心肌梗塞后左室功能降低（EF≤40%）病人给予血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可降低致病率、死亡率，并减少心脏病事件发生频率。
（二）非药物治疗
川崎冠状动脉病变的部分病人发生缺血性心脏病。对那些药物治疗不能改善缺血表现者需采取非药物治疗，包括经皮冠状动脉介入术（PCI）及冠状动脉移植术（CABG）。
1. 经皮冠状动脉介入术
适应证：有明显缺血症状/体征或各种负荷试验有缺血表现；没有缺血表现，但冠状动脉重度狭窄（≥75%），将来有进展成严重冠状动脉缺血性疾病可能。
禁忌证：多发性冠状动脉病变；对侧冠状动脉有显著狭窄或闭塞；冠状动脉开口部位病变；冠状动脉长段病变。
PCI技术包括：血管内溶栓、冠状动脉球囊成形术、冠状动脉内支架植入术和旋磨消融术。PCI术后3-6个月需行冠状动脉造影评估治疗效果，且必须继续抗血栓和抗血小板治疗。目前其术后再狭窄率、远期效果的数据均有限。
2. 冠状动脉移植手术
如果冠状动脉造影出现以下任何一种情况均应考虑手术治疗，但前提是：负荷影像学检查显示心肌缺血为可逆的；通过移植血管灌注的心肌仍然具有活力；在准备搭桥的血管远端没有显著病变。
1）冠状动脉造影发现：左冠状动脉主干或多支冠状动脉或左前降支远段的严重闭塞性病变；侧枝血管处于危险状态。
2）另外需要考虑CABG情况包括：
l 已经发生过心肌梗塞，而且有再发生的可能性，即使只是单独右冠状动脉系统病变亦需考虑手术；
l 闭塞性冠状动脉再通或有侧枝形成，一旦发现有严重心肌缺血，应考虑手术；
3）节段性左室收缩功能不良病人可以施行CABG手术，但最好左室功能良好。严重、弥漫性左室收缩功能不良病人需全面衡量、仔细决定，有的可能需要心脏移植。
冠状动脉移植手术比较稳定的年龄为学龄前或以上，对很小的孩子施行手术要慎重考虑，最好能药物维持到学龄前且运动水平有提高再手术，但对严重病例等待会有风险，即使小婴幼儿也可以手术。日本资料显示，移植血管的10年通畅率可达90%以上，术后生活质量明显提高。
四、川崎病冠状动脉病变的随访
所有川崎病患儿均应终生注意导致动脉粥样硬化的危险因素，如肥胖、高脂血症、吸烟等。更为重要的是，根据不同状况有计划地对川崎病冠状动脉病变患者进行随访，对于正确地评价其心脏状态、给予及时有效处理从而改善患者的预后至关重要，具体方案参见表7。
表7. 根据冠状动脉病变严重程度分级的随访建议
冠状动脉病变分级
药物治疗
随访时间
随访内容
运动指导
Ⅰ级
Ⅱ级
病程3个月后停阿司匹林
临床随访5年。
随访时间为病程30天、60天、6个月、1年和5年
超声心动图、静息12导心电图；必要时胸片。
最后一次随访建议做运动心电图。
限制活动6-8周
Ⅲ级
小剂量阿司匹林至少持续到动脉瘤消退；
中等大小动脉瘤需加用另一种抗血小板药物
终身随访。
随访时间为病程30天、60天、6个月、1年；之后每年进行随访，并给予心血管风险评估和指导；大于10岁患者每2年行负荷试验或心肌灌注显像
超声心动图、静息12导心电图，必要时胸片及MDCT；
根据情况选择性进行Holter、负荷试验或心肌灌注显像；
如无创性检查提示心肌缺血，可行冠状动脉造影
＜11岁患儿，限制活动6-8周；
11-20岁患者，依据每2年的负荷试验或心肌灌注显像指导运动；
对服用抗血小板药物的患者避免冲撞性运动
Ⅳ级
长期服小剂量阿司匹林联合华法令或低分子肝素
终身随访。
随访时间为病程30天、60天、6个月、1年；之后每6个月随访并给予心血管风险评估和指导；每年行负荷试验或心肌灌注显像检查；对育龄期女性，建议生殖指导
①静息12导心电图、超声心动图、胸片、Holter、各种负荷试验、心肌灌注显像；可选择性进行PET或MRI辅助判断心肌缺血和心功能情况。
②病程6-12个月或更早（急性期后）可进行初次冠状动脉造影；以后根据情况可选择MDCT和MRCA;如非侵入性检查、临床或实验室检查提示心肌缺血,可重复进行冠状动脉造影。
③某些情况下如不典型心绞痛，不能做负荷试验等，可选择性重复冠状动脉造影
应避免竞争性或冲撞性运动；
依据每年的负荷试验或心肌灌注评估来推荐其体力活动
Va级
小剂量阿司匹林联合华法令或低分子肝素；为预防缺血性发作和心功能不全，可同时应用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACEI等
同Ⅳ级
同Ⅳ级
同Ⅳ级；
Vb级
药物治疗同Va；
根据治疗指证选择旁路移植或导管介入等治疗措施
同Ⅳ级，但随访计划因人而定，根据病情在不同随访时间选择各种不同检查
同Ⅳ级
限制运动
备注：MDCT:多排螺旋CT; MRCA: 核磁共振冠状动脉造影
黄国英 黄敏 刘芳 李万镇 整理
“川崎病冠状动脉病变的临床处理建议”建议工作组
原版论文请查阅中华儿科杂志2012年第10期
