导语
今天就来看看ACEIs的好兄弟——ARBs。
作者：郑博
来源：壹周冠脉
之前我们推送过各种ACEIs的不同之处，并说过ARBs在改善高血压、心力衰竭患者的预后上很可能并不劣于ACEIs。今天就来看看ACEIs的好兄弟——ARBs（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）。
目前进入临床应用的ARBs主要有8种：阿齐沙坦（azilsartan）、坎地沙坦（candesartan）、依普沙坦（eprosartan）、厄贝沙坦（irbesartan）、氯沙坦（losartan）、奥美沙坦（olmesartan）、替米沙坦（telmisartan）、缬沙坦（valsartan）。下图展示了这8种沙坦以及活性代谢产物令人眼花缭乱的化学结构。（红框圈出同一种药物及其代谢产物）
Michel M C, Pharmacological reviews, 2013
先来看看各种沙坦的重要药代动力学参数。
对于药物来说，前药亲脂性越强，生物利用度越好；活性代谢产物亲脂性越强，体内分布越好。为了增加亲脂性，很多种ARBs被做成了沙坦酯。除血管平滑肌外，血管紧张素受体还存在于很多组织当中（心、肾、脑等），因此亲脂性越强的药物对于组织RAAS系统的抑制越强。
我们可以借表观分布容积（Vd）来观察药物在组织中的分布，一般来说Vd越大的药物组织渗透性越好。目前组织渗透性最好的药物是替米沙坦，其它直接口服的沙坦类其次，各类沙坦酯最差。这也很好理解，正因为这些沙坦的脂溶性差才被制成沙坦酯制剂，但在体内需要去酯化才能成为活性成分。
另外现在也有部分研究表明，除了传统的心、肾、血管外，对脑组织中的血管紧张素受体进行拮抗也可以获得抗阿尔兹海默病、减小脑梗死面积的作用。
阿齐沙坦是否需要制作为沙坦酯以提高吸收率目前存在争议。目前在欧美生产的是阿齐沙坦酯，日本则生产阿齐沙坦。阿齐沙坦酯和阿齐沙坦迅速从胃肠道吸收（达峰时间1.5-3小时），吸收度较高（60-75%）。在此过程中阿齐沙坦被有效地水解为阿齐沙坦酯，血浆中是不会出现阿齐沙坦酯的。
坎地沙坦酯的起效、达峰稍慢（达峰时间3-4小时），生物利用度较低（15％），不受伴随食物摄入的影响。
依普沙坦从胃肠道迅速吸收（达峰1-2小时），生物利用度较低（13％）。与大多数药物一样，依普沙坦与食物一起服用会减慢吸收，但影响不大。
厄贝沙坦从胃肠道迅速吸收（达峰1.5-2小时），生物利用度高（60-80％），同时不受进食影响。
氯沙坦从胃肠道吸收尽管迅速（达峰时间1小时），但是起效较慢，因为活性代谢产物EXP3174的达峰时间为3-4小时。另外氯沙坦转化为活性产物的比例较低，仅为14%。进食会轻微影响氯沙坦的吸收。
奥美沙坦酯口服后迅速在肠壁代谢成为奥美沙坦，吸收较为迅速（达峰时间1-2小时）。奥美沙坦酯生物利用度约为26%，而如果不制作为沙坦酯，奥美沙坦的生物利用度＜5%。奥美沙坦会受到进食的影响。
替米沙坦的吸收是所有ARBs中最迅速的（达峰时间0.5-1小时），生物利用度与剂量相关，剂量越高利用度越高，从40mg的42%上升至160mg的58%。替米沙坦的吸收会受到饮食的轻微影响。
缬沙坦吸收稍慢（达峰时间2-4小时），生物利用度不高（25％）。除此之外，缬沙坦是受进食影响最大的ARBs，如果与食物同时服用的话可能会降低峰浓度50%，因此需要尽量避开进食。
总结
阿齐沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦具有比坎地沙坦酯、依普沙坦、氯沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦更高的生物利用度。前药阿齐沙坦酯、坎地沙坦酯和奥美沙坦酯被完全转化为活性代谢物，使这些前药不会出现在血浆中。而氯沙坦及其活性代谢物在人血浆中浓度相近。替米沙坦吸收最迅速，缬沙坦受进食影响最严重。
口服阿齐沙坦大约55%经过粪便、45%经过尿液排泄。药物消除半衰期为11小时，在5天内血药浓度可以达到稳定状态，每天重复给药时血浆中没有蓄积。
口服坎地沙坦酯大约67%经过粪便、33%经过尿液排泄，而静脉注射则分别为36%和59%。坎地沙坦的胆汁和尿液排泄主要是原形药物，消除半衰期为9小时，每天重复给药时血浆中没有蓄积。
口服依普沙坦大约90％经过粪便、7％经过尿液以原形排泄，而这反映的是依普沙坦较差的口服利用度。静脉注射依普沙坦后，分别在粪便和尿液中检测到61%和37%，绝大部分也都是原形药物。消除半衰期为20小时，每天重复给药时血浆中不发生蓄积。
厄贝沙坦无论口服或静脉，80%从粪便排泄，20%从尿液排泄。消除半衰期为11-15小时，在3天内达到稳定状态。每天重复给药时观察到少量蓄积（<20％）。
口服氯沙坦后，约60％经粪便排泄，35％经尿液排泄。静脉注射氯沙坦后，约50％经粪便排泄，45%经尿液排泄。氯沙坦的消除半衰期为大约2小时，而活性产物EXP3174的消除半衰期为6-9小时。由于消除半衰期较短，因此每天重复给药不会有蓄积。
口服奥美沙坦酯35-50%从尿液排泄，剩余的从粪便排泄。奥美沙坦的半衰期约13小时，大约3-5天到达稳定状态。每日重复给药不会有蓄积。
替米沙坦无论是口服还是静脉，都有＞97%从粪便排泄，尿中仅存在1%。半衰期长达24小时，因此会产生药物蓄积。
口服缬沙坦后约83％从粪便排泄，仅13%从尿中排泄。半衰期约6小时，不会产生明显蓄积。
总结
ARBs在消除途径上的差异很大，在肝肾功能不全的患者中需要着重考虑这个问题（见下文）。半衰期方面，氯沙坦最短，依普沙坦和替米沙坦最长。长半衰期对于24小时血压控制可能具有临床意义，在整个24小时内缺乏持续的降压可能与清晨血压升高有关，这可能导致高血压患者不良的临床结局。
下面所有的数据都除外了严重肝功能受损的患者。
阿齐沙坦的C max和AUC不受轻中度肾损伤或轻度肝损伤的影响，严重的肾或中度肝损伤会使AUC增加1.5至2倍，但C max无显著增加，因此在这些人群中不需要调整剂量。
坎地沙坦受轻中度肾功能损害受影响不大，但在重度肾功能损害和接受血液透析的患者中暴露剂量接近翻倍。坎地沙坦很难通过透析去除。轻度肝功能损伤时AUC上升约30%，中度肝功能损伤时上升约145%。但目前的观点认为，在肝肾功能异常的患者中不必调整坎地沙坦酯剂量。
依普沙坦在中度和重度肾损伤患者中的C max和AUC分别增加30-50％和70-90％，并且依普沙坦通过血液透析很难除去。随着肝功能下降，依普罗沙坦AUC平均增加约40%，C max不受显著影响。然而，对于肝肾功能损害的患者调整剂量没有必要。
厄贝沙坦的药代动力学在肾损伤患者或血液透析患者中并没有明显改变，也不能通过血液透析去除。同时，厄贝沙坦的药代动力学在轻度至中度肝硬化患者反复口服给药后也没有显着改变。因此对于肝肾功能异常的患者都不需要调整剂量。
在轻中度肾损伤患者中，氯沙坦及其活性产物（EXP3174）的血药浓度和AUC增加50-90％，并且在这些患者中氯沙坦和EXP3174的肾清除率均降低55-85％，但这些患者并不需要调整剂量。氯沙坦及其活性代谢产物均不能通过血液透析除去。在轻中度酒精性肝硬化患者口服给药后，氯沙坦和EXP3174的血药浓度分别是年轻男性志愿者的5倍和1.7倍。与正常人相比，肝功能不全患者的氯沙坦总血浆清除率降低约50％，口服生物利用度高出两倍。因此，对于有肝损害史的患者，推荐使用较低剂量起始。
奥美沙坦重复给药后，严重肾损伤患者的AUC大约增加了三倍，清除率降低≥30％。奥美沙坦同样不受透析影响。中度肝损害患者AUC增加（约60％），C max也有所增加。对于肝肾功能不全的患者，目前建议不调整起始剂量。
替米沙坦基本不经过肾排出，因此不受肾功能影响。同样，替米沙坦也不受透析影响。肝功能不全患者血药浓度显著增加，生物利用度接近100％。在肝功能不全患者中，替米沙坦治疗应从较低剂量起始。
缬沙坦也基本不经过肾排出，因此轻中度肾功能不全患者不需要调整剂量。肾功能严重受损患者（肌酐清除率<10 ml / min）目前未进行研究。缬沙坦不能通过透析去除。轻中度慢性肝病患者的暴露剂量为健康志愿者的2倍。一般来说，轻中度肝病患者不需要调整剂量。
总结
肝功能损害对ARBs的药代动力学有不同的影响，需要在这类患者中考虑。严重肝功能损害的数据目前均缺乏。
肾功能损害对ARBs的药代动力学同样有差异，厄贝沙坦和替米沙坦即使受到严重肾损害也不会有影响。并且由于ARBs通常被归类为肾脏保护性治疗，因此肾功能损害的患者反而使用更多。
参考文献：
Michel M C, Foster C, Brunner H R, et al. A systematic comparison of the properties of clinically used angiotensin II type 1 receptor antagonists[J]. Pharmacological reviews, 2013, 65(2): 809-848.
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