前言
在临床实践中，很多患者会有这样的疑问：骨密度检查已经确定了是骨质疏松症，平时注重补充牛奶、钙片、晒太阳、运动等，为什么骨质疏松一点不见好转？到底怎样能让我们的骨质疏松得到好转？其实选对实验室指标，能帮助临床解释这些问题。
骨转换标志物（bone turnover markers，BTMs）这一概念虽提及了很多年，但实际临床应用过程中仍存在很多误区，比如一些医生不明确BTMs如何检测，如检测β-胶原特殊序列（β-CROSSL）需要清晨空腹采血，而有些医生却告知患者可以随来随测…
下面，我们就来谈谈骨转换标志物，带你揭开其临床应用的“神秘面纱”。
了解我们的骨成分
骨的主要化学成分是无机物、有机基质等。无机基质主要是包含钙、磷、钠、镁在内的矿物质和骨盐。有机基质包括蛋白质、Ⅰ 型胶原、多糖类物质、脂质和糖蛋白复合体如骨连接蛋白、骨钙素（OC）和骨磷酸蛋白等。除此之外，骨的组成成分还有骨组织细胞和骨纤维，其中包括成骨细胞和破骨细胞。正常情况下，破骨细胞吸收旧骨，成骨细胞形成新骨，细胞间的相互协调，维持骨的生长代谢。当骨吸收和骨形成失衡时，便可导致各种代谢性骨病的发生1。如图1：骨吸收与骨形成。
图1 骨吸收与骨形成
骨代谢生化标志物所涵指标
骨代谢生化标志物包括骨转换标志物内含骨形成标志物和骨吸收标志物，一般生化标志物及骨代谢调节激素。
1、一般生化标志物
主要包括临床检测常见的血钙、血磷、尿钙、尿磷等。钙、磷是骨组织的主要无机元素。骨组织细胞对血钙和血磷调节起作用。血浆中的钙和磷浓度保持一定的数量关系，正常人【Ca】×【P】=2.5～3.5。大于3.5时，钙和磷以骨盐形式沉积于骨组织；小于2.5时，会妨碍骨的钙化，甚至使骨盐溶解，影响成骨作用。同时，由于血钙和血磷还与血清PH值和肾脏排出量有关，在骨代谢相关疾病的诊断和治疗监控中特异性较差。
2、骨代谢调控激素
钙、磷及骨代谢的主要激素调节是甲状旁腺激素（PTH）、1, 25(OH)2D3、1, 25(OH)2D2以及降钙素（HCT）三大重要激素的调控下进行的，PTH促进骨吸收，降钙素抑制骨吸收，活性维生素D及代谢产物具有双向调节作用。
PTH是甲状旁腺主细胞合成与分泌的一种单链多肽，其合成与分泌受细胞外液Ca2+浓度的负反馈调节，血钙浓度降低可促进PTH合成与分泌，PTH促进溶骨，升高血钙；促进肾脏对磷的排出及钙的重吸收，降低血磷，升高血钙等。血钙浓度高则抑制PTH合成与分泌。血钙浓度在1.3~3.9mmol/L范围内与PTH分泌呈负相关关系。
人体内的活性维生素D主要形式为1,25(OH)2D3，因其浓度更高，半衰期更长，作为检测指标更佳。1,25(OH)2D3即可以与PTH协同作用，加速破骨细胞的形成，增强破骨细胞活性，促进溶骨，亦通过促进肠管、肾小管上皮细胞对钙、磷的吸收，使血钙、血磷水平增高利于骨的钙化，维生素D维持骨盐的溶解和沉积的对立统一，有利于骨的更新与生长。
HCT作用的靶器官主要为骨和肾，调节作用是降低血钙和血磷，抑制破骨细胞生成及活性,从而抑制骨基质的分解和骨盐溶解，还可促进间质细胞转变为成骨细胞，促进骨盐沉积，降低血钙；抑制肾小管对钙、磷的重吸收，以增加尿钙、尿磷排泄，降低血钙、血磷。三种激素对钙磷骨代谢的调节作用见表1：三种激素对钙磷骨代谢的调节作用。
激素
肠钙吸收
溶骨
成骨
肾排钙
肾排磷
血钙
血磷
1,25(OH)2D3
↑↑
↑
↑
↓
↓
↑
↑
PTH
↑
↑↑
↑
↓
↑
↑
↓
HCT
↓
↓
↓
↑
↑
↓
↓
表1 三种激素对钙磷骨代谢的调节作用
（注：↑表示升高，↑↑表示显著升高，↓表示降低）
3、骨吸收标志物和骨形成标志物
表2 临床开展的骨吸收和骨形成标志物主要项目
表2为目前临床上骨吸收和骨形成标志物的主要项目。现详细介绍我们实验室开展的骨转换标志物。
I型胶原(procollagen peptide I)在骨纤维形成时，从I型胶原上断裂下来I型前胶原羧基端前肽(procollagen type I carboxy-terminal procollagen PICP)和I型前胶原氨基端前肽(procollagen type I N-terminal propeptide PINP)，作为有机物质骨胶原参与骨的形成，并以等摩尔浓度释放入血中，它们均可作为评价骨形成的指标，我们实验室检测PINP。骨吸收增强时，骨胶原溶解释放出 I型胶原蛋白， 该蛋白在肝脏中分解成为NTX和β-CTX，并释放入血，它们均可作为评价骨吸收的指标，我们实验室检测β-CTX。
β-胶原特殊序列（β-CTX）是首选的骨吸收标志物，因其作为骨吸收标志物的研究更多，被确认为敏感而特异的骨吸收标志物。受进食和昼夜节律的影响较大，需空腹清晨采血。
骨钙素是骨形成标志物之一，主要反映成骨活性，比b-ALP更敏感；循环中可检测到骨钙素全段或多种裂解片段，其中氨基端片段（N-Mid）更稳定，检测重复性较好。
P1NP和P1CP均在肝脏代谢，P1NP反映骨形成的研究证据较P1CP丰富，故P1NP是更佳的骨形成标志物。
骨转换标志物的临床价值
BTMs在临床骨代谢相关疾病的诊断和治疗中发挥重要作用。
首先，BTMs可用于骨质疏松症的诊断和鉴别诊断。原发性骨质疏松患者的BTMs在未发生骨折的情况下通常在正常范围内或轻微升高。如出现BTMs明显升高甚至超过上限的两倍时，常提示患者存在继发性骨质疏松、炎症性骨病和肿瘤性骨病等疾病4。
同时，BTMs也可以作为原发性骨质疏松药物治疗的监测项目，在原发性骨质疏松患者在抗骨吸收治疗和促骨形成治疗中变化非常灵敏。国内指南推荐，在治疗前、治疗后第3个月和治疗后每6⁓12个月连续监测BTMs，可通过观察BTMs指标的改变评价治疗效果。BTMs在治疗早期的全面监控，说明骨吸收抑制药物治疗后BTM迅速降低，而在合成代谢类药物治疗后迅速升高，P1NP最小有意义变化值(LSC) 是20.0%，β-CTX的最小有意义变化值 (LSC) 为27%5。图2：为原发性骨质疏松治疗早期BTMs的变化情况。
图2 BTMs在治疗早期的全面监控6
此外，BTMs还可与骨密度（bonemineraldensity，BMD）联合检测预测骨折风险。实验发现，与单独的低BMD或高BTMs相比，同时存在低BMD和高BTMs的患者预测特异性更高7。
实验室检测项目
针对骨代谢疾病的需要，临床检测中心推出检测项目——骨转换标志物检测，（见表3骨转换标志物检测项目）。
检验项目名称
指标意义
报告周期
检测时间
送检要求
甲状旁腺激素 [PTH]
促使骨吸收增加、升钙降磷。调节维生素Ｄ在肾脏的活化。
每天
清晨空腹采血，连续监测时要求每次采血时间一致
9：00前样本，11：30取报告
9：00后的样本，
4h取报告
25羟维生素D [Vit D25-OH]
调节钙磷代谢和骨基质矿化
总I型胶原氨基延长肽 [TP1NP]
骨形成标志物
骨钙素 [OSTEOC]
骨形成标志物
β-胶原特殊序列 [β-CROSSL]
骨吸收标志物
表3 骨转换标志物检测项目
我们实验室也能进行一般生化标志物的检测，如血电解质的检测和24小时尿生化检测，可以测试血和尿液的钙、磷浓度。
结果分析注意事项
BTMs项目测定结果也受到一些影响因素的影响。首先，检测结果与是否空腹及年龄性别有关，运动、经期等生理因素也会影响检测结果。表4为骨转换标志物的参考区间。
指标
男性
女性
甲状旁腺激素[PTH]
15~65 pg/mL
25羟维生素D
[Vit D25-OH]
≥20 ng/mL
总I型胶原氨基延长肽 [TP1NP]
9.06~76.24 ng/ mL
15.13~58.59 ng/ mL
绝经前
20.25~76.31 ng/ mL
绝经后，无HRT
14.28~58.92 ng/ mL
绝经后，有HRT
骨钙素 [OSTEOC]
24~70 ng/ mL
18~29 岁
11~43 ng/ mL
绝经前
14~42 ng/ mL
30~49 岁
15~46 ng/ mL
绝经后，无HRT
14~46 ng/ mL
50~70 岁
13~48 ng/ mL
绝经后，有HRT
β-胶原特殊序列
[β-CROSSL ]
0.238~1.019 ng/ mL
＜29.9 岁
0.148~0.967 ng/ mL
＜29.9 岁
0.225~0.936 ng/ mL
30~39.9 岁
0.150~0.635 ng/ mL
30~39.9 岁
0.182~0.801 ng/ mL
40~49.9 岁
0.131~0.670 ng/ mL
40~49.9 岁
0.161~0.737 ng/ mL
50~59.9 岁
0.183~1.060 ng/ mL
50~59.9 岁
0.132~0.752 ng/ mL
60~69.9 岁
0.171~0.970 ng/ mL
60~69.9 岁
0.118~0.776 ng/ mL
≥70 岁
0.152~0.858 ng/ mL
≥70 岁
0.136~0.689ng/ mL
绝经前
0.177~1.015 ng/ mL
绝经后
图4 骨转换标志物的参考区间
总结
检测骨转换标志物（BTMs）的浓度对于多种骨骼疾病的诊断与鉴别诊断、骨折风险预测、药物疗效评价等具有重要意义。本实验室已经开展了BTMs的检测，期待BTMs能够协助临床诊断治疗。同时，我们也希望，随着骨转换指标的临床深入应用，其与骨骼健康的关系，与其他系统疾病的关系，与肥胖、与2型糖尿病或免疫系统疾病的关系，都是未来值得我们探索的领域！
参考文献
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