2018年，华海药业因缬沙坦原料药检出致癌物质NDMA，引起轩然大波：
超二十余个国家和地区启动了药品召回，涉及10批次以上。
之后，FDA宣布华海药业置于进口警戒状态，停止华海所有原料药及使用华海原料药所生产的制剂产品的进口，对企业可谓是销量减少、股价下跌的“多维打击”。
令无数药企闻风丧胆的“基毒杂质”，应如何控制，使其在合理范围之内？
「药智访谈」专访「长沙晨辰医药科技有限公司总经理」刘国柱博士，听听超10年药物杂质类专家如何发声。
刘国柱博士
记者：世界上对于基因毒性杂质的关注，起源于哪里？有哪些发展时间线？
刘博：早在ICH Q3起草的时候就提到一种“异常毒性”的杂质，并指出该类杂质需要比该指南中制定的限度更为严格，虽然没有明确说出是基因毒性杂质，但可以说是它的“雏形”。
2000年的欧洲药典，是第一个有据可查、提及到基因毒性杂质。其中，明确提及在成磺酸盐的过程中如果使用醇类溶剂，存在形成基因毒性杂质磺酸酯的风险。该专论具有里程碑的意义，开启了关注基因毒性杂质风险评估与控制的新时代。
2002年，CPMP发布了一篇基因毒性杂质的专文，阐述了基因毒性杂质的初始概念、限度制定等，且后面进行了持续升版，提出ALARP及TTC的概念。
2006年，PHRMA对TTC提出根据不同治疗周期规定不同TTC值的概念，并将基因毒性杂质划分成了5类。
2007年，发生了罗氏甲磺酸奈非那非（维拉赛特锭）事件，导致产品召回暂停上市。此事件引了国际监管部门及制药公司对基因毒性杂质的普遍关注，是后续各类关于基因毒性杂质研究要求与指导原则出台的重要推动力。
2008年，EMA出版了关于基因毒性杂质指南的问答Q&A，在2010年再次进行了更新。
2008年，FDA也发布了行业指南草案，要求在原料药和成品药中研究基因毒性杂质，并推荐了方法。
2014年，ICH发布了M7，预示着基因毒性杂质的研究已进入了全球的视野，统一了基因毒性杂质的概念、限度制定及控制策略等，避免了各国对基因毒性杂质研究的“各自为战”。
记者：国内药物研发的基因毒性杂质领域发展如何？
刘博：个人从业经验来看，感觉国内基因毒性杂质研究经历了三个阶段。
第一阶段，2018年的华海缬沙坦亚硝胺事件之前：虽然ICH M7早已于2014年生效，除了少数申报欧美市场的企业外，国内绝大多数企业对GTI可能是“只闻其名不见其人”。
而且当时国内也存在一些反对声音，比如认为GTI是欧美发达国家对中国的烟雾弹，是国外大型仪器公司推动的结果等阴谋论等等。
第二阶段，华海缬沙坦亚硝胺事件后的一到两年内：华海缬沙坦事件是国内对GTI真正开始关注的起点，此后国内对GTI的研究也是如火如荼，但却有些“形似却神不似”，注重检测数据，缺少控制策略，针对一些代表性化合物缺少科学合理的解释与论述。
该阶段国内绝大多数企业关于GTI的研究与控制策略简单粗暴为：检测3到6批放大批的成品，如未检出，基毒检测项就不列入产品的放行标准。
第三阶段，最近一年内，CDE对GTI研究要求进一步提高，众多发补缺陷要求基于对GTI产生来源的分析以采取合理的控制策略，否则要求GTI检测项列入放行标准。
至此，国内GTI研究已完全按照ICH M7要求，注意控制策略，工艺耐受性实验（加标实验）已成GTI研究的常规工作。国内与国际关于GTI的研究已无区别。
记者：2019年，为什么您选择了药物杂质方向创业？是否意味着新药研发风口下，药物杂质研发领域的“春天”已经到来？
刘博：哈哈，我们选择杂质研究方向开始创业，并不是认为杂质研究是一门好的生意，而是对团队的专业能力有信心，认为做这个能活下去。
事实上，杂质研究最大的体量还是仿制药研究，一致性评价初期才是专门做杂质研究CRO公司的“春天”。
在一致性评价的带动下，国内制药公司的研究团队不断增大，水平也不断提高，单项杂质研究委外工作越来越是疑难杂症。
我们公司因具有团队专业优势，具备解决疑难杂症的能力，反而能适应这个市场变化，能够实现逆势增长，公司今年营业收入预计会超过去年的3倍。另外，我们已经以合伙人制度组建了高水平的合成团队，现已经承接了十多个高难度的原料药CMC委托研究工作，这将是公司新的业务增长点。
记者：作为药物杂质专家，您认为基因毒性杂质研究，在新药开发什么时候开始做合适？应该做到什么程度？
刘博：根据临床阶段进行区分，在新药Ⅰ期及其之前，由于其临床时间短、工艺成熟性差等，一般研究1类、2类及“队列关注”的基因毒性杂质，仅仅含有警示结构的杂质可暂时不研究，研究策略一般在成品中检测合格即可。
到了Ⅱ期需要根据M7正常识别基因毒性杂质，研究1类、2类、3类及“队列关注”的基因毒性杂质，研究策略在成品中检测合格即可。
Ⅲ期及上市以后除需按M7识别1类、2类、3类及“队列关注”的基因毒性杂质，还需根据工艺路线、产品性质，依据M7中的四种控制策略制定合理的控制策略，论述清楚GTI的来源、去向及清除情况。
记者：您在药物开发中，遇到过哪些常见的基因毒性杂质问题？能否分享一下您的研发经验？
刘博：GTI的识别与限度，常见问题很多，但一般都比较好解决。
GTI的检测方法建立常会遭遇一些困难，比如说：
灵敏度问题，基因毒性杂质限度往往较低，导致测定方法灵敏度难以达到，此时可以采取更换灵敏度更高的仪器、采用浓缩的前处理方法或使用衍生引入高响应基团等方法；
测定杂质不稳定易降解无法直接测，此时可以通过衍生方法、调节溶液体系pH值或基质去活等方法稳定目标物；
测定基因毒性杂质时常因高浓度的API存在而遭受严重的基质效应（信号抑制、干扰或严重的假阳性），此时可利用测定物与API基质物理化学性质差异采取合适的前处理方法，去除API而提取测定物，而去除API基质效应干扰等。
GTI的控制策略非常关键，虽然ICH M7规定4种控制策略（Option 1, 2, 3 and 4），但具体研究策略实施时会遭遇一些困难。
比如，有些情况，杂质是潜在GTI，而其随合成反应往后的传递产物众多，且依然都含警示基团，会导致最终需要研究的潜在GTI数量非常庞大，此时需要一个基于风险评估的合理研究方案，避免把研究逼入绝境。
记者：近几年，频频出现药物检出基因毒性杂质残留而被召回的事件，您认为基因毒性杂质（GTI）控制，一般策略有哪些？
刘博：近些年，由于基因毒性杂质残留而被召回的药物，大部分都是由亚硝胺类杂质引起的，药物引入亚硝胺类杂质的风险之前被业内低估或存在认知不足，因而导致短时间内集中暴雷，且不排除将会继续持续暴雷。
个人认为，合成引入亚硝化试剂及仲胺化合物引入亚硝胺杂质的风险业内已充分关注，但对于制剂或原料药降解产生亚硝胺的风险尚未充分评估。
常规的基因毒性杂质研究，可根据ICH M7的指导，基于对基因毒性杂质来源清晰分析的基础上，采取四种控制策略中的一种进行控制与研究：
Option 1，列入原料药的质量标准，根据批数据是否小于限度的30%决定是否能进行抽检；
Option 2，列入原料、起始物料或中间体的质量标准（基因毒性杂质限度），不能抽检；
Option 3，在原料、起始物料或中间体的质量标准中对杂质进行检测控制（大于基因毒性杂质限度），保证原料药中杂质的限度低于可接受标准，鼓励采用加标实验进行论述；
Option 4，明确工艺参数及其对残留杂质水平（包括去向和清除知识）的影响，确信原料药中的杂质水平将会低于可接受限度，则建议无需对该杂质进行分析检测（即不需要将杂质订入任何质量标准中）。
其中Option 1与2会导致高成本与高GMP风险的GTI检测列入检测放行，建议尽量不要采纳；
Option 3能避免GTI检测列入成品的检测放行，降最终生产成本与GMP风险，强烈建议多采取；
Option 4成本虽然最低，但不被评审老师认可的风险较高，需要开展充分的风险评估，而不是投机。
记者：国外，是否有可借鉴的优秀控制思路？
刘博：基于清除因子评估基因毒性杂质残留风险，在国外很多期刊文献上早有报道，在M7中的Option4中也有提及。
该控制思路需要对工艺路线、杂质的物理化学性质具有清晰地了解，通过计算获得其残留的大小，再加上风险因子，可以将一些残留风险非常低的基因毒性杂质进行排除，不需要进行实验研究，减少一些不必要的成本。
专家介绍
刘国柱，分析化学博士、高级工程师，长沙晨辰医药科技有限公司总经理。
曾任国内某大型制药公司研究院分析总监10年，具有扎实的学术与技术功底，痴迷于业务钻研；以通讯或第一作者在JCA等知名SCI期刊上发表了15篇论文，多数与药物杂质研究相关。
GMP、研发合规性等经验丰富，曾领导的实验室于2017年顺利通过FDA GMP检查及多次中国CDE研制现场核查；项目经验丰富，参与或领导了超100个创新药与仿制药质量研究工作，多数已在美国、欧洲及国内成功获批；曾参与国家局《亚硝胺类杂质研究技术指导原则》的制定工作；2019年创立了长沙晨辰医药科技有限公司，任总经理。
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