备受瞩目的ODAC会议引爆全球直播间。
最终信达生物与礼来制药的PD-1抗体信迪利单抗以14：1的投票结果收场。
首个国产PD-1闯关FDA，专家意见不建议直接获批，认为需要在获批前补充额外临床试验，证明其在美国人群和美国医疗实践中的适用性。
此前沸沸扬扬的Biogen的阿尔茨海默治疗药 Aduhelm（aducanumab）获批上市是FDA没有采纳ODAC专家意见的特殊案例，但一般情况下，FDA会遵照ODAC专家委员会的投票结果。
图1 FDA专家委员会投票结果
对于在国内PD-1/PD-L1极度内卷、医保谈判层层加码的双重困境下，出海闯关开辟新市场无疑是潜在的商业化路径。
这次“过堂考”是国产创新药出海的前哨，也是一个值得研究的标志性案例。
信达/礼来PD-1“大考”的焦点，一起来简单复盘：
从“欢迎”到“严审”变脸，
是否让出海变成“地狱模式”？
2019年的AACR会议期间，FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士表示：
只要质量好，FDA会接受仅依靠中国临床数据产生的申请，FDA欢迎性价比更高的产品。
FDA官员的官方表态，一度让市场认为，China-Only临床数据对于药品在美国申请上市不存在实质性的问题。
事实上，也确实有中国药企凭借主要在中国完成的临床试验数据，成功实现了药物在美国的上市。
2019年11月，百济神州的泽布替尼主要使用中国人群数据（有几位海外患者）在FDA申请成功。
2021年5月18日，信达和礼来共同宣布：美国FDA已经正式受理PD-1抑制剂药物信迪利单抗注射液联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的新药上市申请 (BLA)，也被理解为FDA释放支持信号。
直至2021年下半年开始，画风急转直下。
特别是在2021年12月Biopharma Congress线上会议中，Pazdur博士表示，多样性是至关重要的，依赖来自单个国家（例如中国）的患者临床数据的新药申请存在着一定的问题，与FDA为增加临床试验患者多样性所做的努力背道而驰。
今年2月，Pazdur博士在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表了评论文章“Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?”，对依据单一国家临床试验数据PD-1单抗在美国上市再次表示担忧和质疑。
图2 评论文章“Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?”
官网截图
在ODAC会议召开前，Pazdur博士接受采访，也明确承认自己对于这个问题的态度转变，并表示他有权利改变主意。
180度态度的大转变，意味着“颠覆性定价策略”已不能成为国产创新药出海闯关的亮剑金牌。
临床疗效的判断标准
是不是越来越高？
ORIENT-11临床研究证实了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于nsqNSCLC一线治疗的疗效和安全性。
患者中位无进展生存期（PFS）达到了8.9个月，相较安慰剂组PFS延长了将近4个月，肿瘤进展风险大约下降了52%。
图3 ORIENT-11临床疗效PFS分析
来源：BLA 761222 ODAC：Sintilimab BLA in non-squamous NSCLC
ORIENT-11优异的PFS数据，却备受FDA质疑，非劣效在本个案例中基本被炮轰得体无完肤；
甚至充满火药味地问道：“How many times has Eli Lilly conducted trials that have deprived patients of therapies with known survival advantage?”
（礼来进行了多少次试验，剥夺了患者获得已知生存优势的疗法？）
采取与已上市PD-1+化疗的头对头对照，并采用OS终点，是本次ODAC大会上FDA专家释放出的第二个重磅信号。
对于扎堆申报的品种/管线，PFS不再符合美国的医疗实践。
与去年CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》基本异曲同工。内卷严重的产品，如果没有“疗效更显著、用药更安全、起效更快捷”等的特点，无论在国内、还是出海，基本都寸步难行。
抑或是，冲刺First-in-class，突破性疗法、新兴治疗手段等，才可能更好地占据先机。
充分的沟通、符合当地国家监管标准
将成为必选项？
在ODAC会议上，礼来/信达方面表示，这个项目在启动之前就已经和FDA进行沟通了，申办方在陈述自己观点时候也强调和FDA保持沟通并积极反馈。
图4 ORIENT-11监管沟通时间轴（资料来源：BLA 761222 ODAC：Sintilimab BLA in non-squamous NSCLC）
但迅速被“打脸”，FDA专家整理出自己的时间轴，针锋相对，火药味十足，表示不把NDA前与FDA的沟通等同与试验开始前与FDA沟通。
图5 FDA对ORIENT-11监管的时间轴
来源：ODAC会议直播截图
在没有与FDA充分沟通下，ORIENT-11试验没有充分考虑E5 & E17 等原则，又没有及时更新知情同意指南，并告知入组患者已经存在的更有效的Keytruda联合化疗方式。
FDA认为，在没有充分尊重监管规则的前提下，在容易操作和审批环境宽松的环境获取数据用于挑战FDA底线。
这一记重锤，基本影响了整个投票的风向，也奠定了基本没有直接获批的可能性。
药物是一种严重依赖监管准入的特殊商品，要想成为全球化的药企，首先就需要了解目标市场的医疗国情、监管政策乃至社情民意、环境风向。
药品的研发、注册和审批，不仅仅是一门科学，某种程度上也是一门艺术。
信达生物PD-1的“滑铁卢”遭遇，一定程度也诠释了中国创新药出海过程的复杂性和困难程度。
信达PD-1出海夭折？
中国首个PD-1出海闯关，既是初生牛犊不怕虎，在“螺旋卷”的局面去探索国际化的勇士，为后来者出海提供有益的借鉴。
这是整个行业同呼吸共命运的战斗，也是一个具有里程碑意义的节点。
这次挫折，也不意味着信达PD-1的夭折。
信迪利单抗对于适应症的布局非常广泛，目前有超过30个临床试验在推进，其中不乏在全球多个国家开展的国际多中心临床试验。未来，也有可能推动信迪利单抗针对其他适应症的治疗在美国申请上市。
信达生物也快速发布了声明，相信对于短期财务报表的影响也相对有限。
图6 信达生物声明
另外一方面，是在FDA监管规则有变化，而且有明显指导原则支持下，投机取巧采取的一些审评漏洞企图快速获批，有点明知山有虎偏向虎山行的意味。
中国创新药出海闯关，必须要认真研读外国数据的监管框架，包括ICH的审视和SOC的判定，以及重视与监管部门的沟通。
小 结
毫无疑问，本次信达生物的探路和开拓，将会为国产创新药出海积累宝贵的经验，也终将内化成中国出海的差异化能力，最后也将会转化为中国医药产业的共同财富。
这是中国从“制药大国”转向“制药强国”的必经之路，也正是有大大小小、有胜有负的“战役”，才能“会当凌绝顶，一览众山小”。
中国出海军团，加油！
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