国家药监局 3 月 16 日发布《同名同方药研究技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称指导原则),指导原则写得很全面翔实,为同名同方药的研发提供了具体路径,不过既然是征求意见,笔者不才,谈谈自己的意见,不算妄议。
首先什么是“同名同方药”?其实就是我们原来说的,俗称的中药仿制药。化学药因为仿制和原研基本一样,所以叫仿制药;很多生物药仿制和原研没法一样,只能做到与原研相似,所以叫生物类似药。而中药,就更复杂了,连原研自己都说不清,更别提仿制,于是起了个新名字:同名同方药。
同名同方,顾名思义:药品名称相同,处方(药材)相同。“同名同方”字多拗口,下文笔者就用大家更熟悉的“仿制”这个说法做部分代替了。
不论哪一类药品,都是创新难(少),仿制易(多),这是基本常识。然而,纵观我国过去10多年的中药研发,有个很明显的问题,就是每年申报/批准的仿制药数量还没有新药多。问题出在哪?研发政策导向出了问题:中药仿制设置了太高的技术门槛、甚至无门可入。
2020年新的《药品注册管理办法》出台,对中药注册重新分类,“同名同方药”正式提出。但什么药可以做(仿),如何做(仿),却仍然犹报琵琶半遮面,让企业踌躇不前,直到昨天出台《同名同方药研究技术指导原则(征求意见稿)》,虽然只是征求意见稿,总算看到了希望。
药物研发政策,总体原则上讲应该有个明确导向:对于创新药,通过保证一定时间的垄断,鼓励药企创新,满足临床需求;对于仿制药,通过简化研发要求,吸引企业加入竞争,防止不合理的垄断,降低用药成本,提高药物的可及性。
那么本指导原则有这个导向吗?我们来看看:
一、什么样的中药可以“仿”?
指导原则说:“同名同方已上市中药应当具有充分的有效性、安全性证据。”这句话从技术/科学的角度看,没毛病。但从经济、社会的角度来看有大问题:只有安全有效的“良”药才允许仿制、打破垄断、降低药价;而安全有效没有保证的“劣”药,却不允许仿制!无形中变相保障了“劣”药的垄断地位,这岂不是助长劣币驱逐良币?
而且何谓“具有充分的有效性、安全性证据”?如果按严格的国际通行标准,随机、双盲、对照临床试验才是充分的证据。然而,事实是中药品种真正做了这个试验的,可能百无一二。简直是无药可仿。
所以笔者建议去掉“充分的”,把“证据”改成“依据”,即“同名同方已上市中药应当具有有效性、安全性依据”。什么是依据呢?医保目录、药典、诊疗指南中的,中药保护品种目录、非处方药目录都是依据,因为这些目录中的品种,其遴选原则就是要求安全有效。这样就能大大扩充可以仿制的药物品种,而且也的确是相对较好的品种。
二、同名同方药怎么仿?
对于仿制药而言,不论钱,还是人,还是成功概率,药学工作都不是问题。重头戏是临床试验研究,投资大、风险高。要不要做临床试验,是企业是否上马仿制药的决定性因素。
那么我们来看一下指导原则的规定:
指导原则首先指出:“同名同方药的研发应避免低水平重复。”其实作为一个仿制药,本就是一个重复工作,至于是高水平还是低水平并不重要,只要和原研相似就可以。
那么如何避免低水平重复?指导原则重点指向了临床试验:
同名同方药做不做临床呢?
指导原则提出:如果“对照药有充分的有效性和安全性证据,对照药功能主治规范合理”可不做临床。看来是开了一条生路,可惜正如前文所说,完全符合此条件的可能百无一二。这就相当于开了一个玻璃门:能看不能进。
如果有企业铁了心:我就不缺钱,哪怕花个几千万做临床试验也要仿!那我们来看,临床试验如何做:
“需结合现行技术要求开展三臂试验设计的确证性临床试验,验证同名同方药的有效性和安全性,且其有效性、安全性不低于对照药。”
这一下不少药企原本打的如意算盘落空了。如果只和对照药做非劣效性临床研究,对于缺乏硬(金)指标的临床试验而言,即使药物无效,也是很容易通过的。但如果进行三臂试验,既有阳性对照药(原研),又有安慰剂对照,那失败的机率立马提高了十倍不止。有钱也不能太任性,冒这么大的风险,很有可能做出阳性对照药、仿制药都无效的结论,老板/药监局是认为研究人员没研究好,还是原研也无效呢?这不是给原研药添堵吗?
让仿制药去论证这个药物本身是否有效,确实苛求了,超出了对仿制药的要求,是仿制药不能承受之重。同名同方药这个三臂试验的要求甚至比生物类似药的要求还要高,生物类似药尚且不需要和安慰剂对比呢。
其实还有个很大的Bug:假如首仿的同名同方药花了几千万做临床试验并取得了成功,那么他也就让“对照药有了充分的有效性和安全性证据”。大家不要急,这里的逻辑很关键。这样一来,随后的仿制药就可利用这一条,不用做临床试验,轻松仿制成功,岂不是让首仿药血本无归吗?谁愿意做别人的垫脚石呢?
我们还可以对比一下其他的中药新产品研发政策:经典名方制剂不需要做临床试验。治疗新冠的清肺排毒颗粒、化湿败毒颗粒、宣肺败毒颗粒的新药不要求临床试验(只凭临床实践审评通过),反而要求处于仿制地位的同名同方药开展严格的临床试验。这两年中药新药的审批明显放松和加快,对中药仿制却如此严格,是否有些错位?
从科学/技术的角度讲,我充分理解本指导原则起草者的良苦用心,想杜绝安全有效性没有保障的同名同方药上市,但其结果却可能事于愿违。
正因为生物等效性评价替代临床试验研究,大幅降低了仿制药研发费用,才造就了化学仿制药的繁荣。
同样,要想真正鼓励中药仿制,建议取消临床试验的普遍要求,只需通过一些药学的手段/技术,如通过指纹图谱、药材基源、处方工艺、质量标准的相似性来保障中药原研与仿制的相似性即可。只有药学上明显和原研有差异,并影响到药物的有效性和安全性时,才要求进行临床试验。
否则,没有企业愿意开展研究,也难以找到符合要求的仿制对像,同名同方药就成了墙上的画饼,没有人能吃到。而那些独家/准独家中药品种,却尽享没有竞争对手的惬意,几十年,年复一年地赚个盆满钵满。
想到这里,我觉得我这个意见也许还应该反馈到国家医保局---为高价独家中药长年买单的机构,你说呢?
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