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2017年10月21日，FDA的内分泌与代谢药物专家顾问委员会以16票赞成、0票反对、1票弃权的投票结果，表示推荐FDA批准诺和诺德的长效GLP-1受体激动剂（下文简称“GLP-1RA”）Semaglutide用于2型糖尿病患者的血糖控制[1]，从而再次引起了笔者对GLP-1RA的关注。根据诺和诺德公司2016年年报，2015年与2016年，GLP-1RA在全球糖尿病药物市场中所占的份额分别为8.0%与9.8%[2]。另据该公司2017年第二季度季报，2017年上半年，GLP-1RA在全球糖尿病药物所占份额为10.7%，而在中国，GLP-1RA在糖尿病药物市场中仅占0.9%的份额[3]。本文先以相关公司的财务报告为基础，简述并分析了已上市GLP-1RA的市场表现与市场前景，而后以Thomson Reuters Integrity数据库与FDA的Orange Book数据为基础，简述了相关产品原研方在中国的专利申请与授权情况，从而为有兴趣开发GLP-1RA仿制药的国内企业提供专利风险分析的基本信息。
1. 艾塞那肽，exenatide
1.1 药物简介与市场概况
艾塞那肽最早由Amylin制药与礼来公司联合开发，于2005年4月获FDA批准，商品名Byetta，是全球首个获批上市的GLP-1RA，上市后初期市场表现良好，2007年就实现了6.63亿美元的销售额，占当年Amylin公司总收入的80%[4]。然而，FDA先后于2007年10月与2008年8月两次发布Byetta升高急性胰腺炎风险的警告[5]，导致Byetta销售额急剧下滑。2011年11月，礼来与Amylin分道扬镳，更是让Byetta的市场雪上加霜，根据Amylin公司的2011年年度财务报告，当年Byetta的销售额仅为5.17亿美元[6]。
2012年1月，FDA批准艾塞那肽每周一次的长效微球制剂（商品名：Bydureon），这是全球首个获批上市的长效GLP-1RA的制剂。2011年8月，阿斯利康与百施美时贵宝联合接手Amylin公司包括艾塞那肽在内的全球业务，称之为BA联盟[7]，并主要推动艾塞那肽长效制剂的销售。然而在利拉鲁肽及以后上市的GLP-1RA的激烈竞争下，并主要推动艾塞那肽长效制剂的销售。然而在利拉鲁肽及以后上市的GLP-1RA的激烈竞争下，艾塞那肽的市场表现未因为长效制剂的上市及BA联盟的介入而有显着起色。2016年，艾塞那肽的全球总销售额仅为8.22亿美元，其中Byetta与Bydureon分别为2.54亿美元与5.78亿美元[8]。
[1].Semaglutide receives positive 16-0 vote in favour of approval from FDA Advisory Committee. https://www.novonordisk.com/media/news-details.2142854.html
[2]. Novo Nordisk, Annual Report 2016, https://www.novonordisk.com/content/dam/Denmark/HQ/investors/irmaterial/annual_report/2017/20170207_Novo%20Nordisk%20Annual%20Report%202016.pdf
[3]. Novo Nordisk, Quarterly Report 2016 Q2, https://www.novonordisk.com/content/dam/Denmark/HQ/investors/irmaterial/quarterly_financial_reports/2017/20170809_Financial%20statement%20Q2%202017_UK.pdf
[4].王迪. 胰腺炎阴云笼罩Byetta[N]. 医药经济报,2008-08-29(002).
[5].作者不明. 美国再次警告艾塞那肽注射液的急性胰腺炎风险[J]. 中国药物警戒,2009,6(02):122.
[6].Amylin Pharmaceuticals Reports Fourth Quarter and Full Year 2011 Financial Results.https://www.prnewswire.com/news-releases/amylin-pharmaceuticals-reports-fourth-quarter-and-full-year-2011-financial-results-138807604.html
[7].Astrazeneca, 20-F Form 2012, https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/annual-reports-homepage/2012-Annual-report-English.pdf
[8].Astrazeneca, 20-F Form 2016, https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/Annual-report-2016/AZ_AR2016_Full_Report.pdf
FDA于不久之前的2017年10月20日批准了改良的艾塞那肽缓释微球注射用混悬液，商品名BydureonBcise。BydureonBcise与先前Bydureon的差别在于，BydureonBcise是一种以中链甘油三酯为赋形剂的已成型的注射用混悬剂[9]，而Bydureon则是一种粉末，需要在使用前用配套提供的稀释剂将其配制成注射用混悬液[10]。
艾塞那肽短效制剂于2009年8月进入中国，商品名“百泌达”[11]。
1.2 原研方中国专利申请与授权分析
1.2.1 核心物质专利
Thomson Reuters Integrity与Orange Book中收录的与艾塞那肽相关最早的专利均为US5424286，通过比较发现，该专利说明书中所披露的第2号氨基酸序列与艾塞那肽的氨基酸序列完全相同。但该专利产品相关权利要求并未保护2号氨基酸序列，而是在权利要求6中保护了采用2号氨基酸序列刺激哺乳动物胰岛素释放的方法。根据Espacenet同族专利数据库的结果，该专利未进入中国，优先权日期为1993年5月24日，Orange Book登记的有效期截至日为2016年12月1日。
由于US5424286专利的公开日期为1995年6月13日，即使该专利在中国申请时未要求优先权，根据《专利法》对新颖性的要求，其中国专利的申请日期也应当在1995年6月13日之前，依此推算，也早已失效。
自主的专利检索亦未检出艾塞那肽在中国申请的物质专利。
1.2.2 制剂、组合物以及相关产品专利
（1）Byetta
Orange Book中的US6902744（Byetta），US6872700（Byettat与Bydureon）均对应中国同族专利CN00805017.1（下文简称017’中国专利）与CN00804847.9专利（下文简称847’中国专利），017’中国专利与847’中国专利具有相同的申请日（均为2000年1月14日）与部分相同的优先权文件，且均已获得授权。其中，017’中国专利授权公告说明书的权利要求1保护了“exendin-4在制备用于降低给药对象血浆胰高血糖素的药物中的应用”，847’中国专利授权公告说明书权利要求1保护了含有exendin-4的组合物。对比发现，上述两件中国专利中所述的“exendin-4”就是艾塞那肽[12]，而Byetta最新的FDA说明书中描述的制剂的主要特征，如“以间甲酚为防腐剂”、“艾塞那肽含量为250mg/mL”、“甘露醇作为渗透浓度调节剂”、“醋酸盐缓冲体系作为制剂的缓冲体系”，均落在了847’号中国专利权利要求1及其相关从属权利要求1的范围内，因此，可以认为847’中国专利，就是Byetta在中国的制剂专利，其有效期截至2020年1月13日。
[9]. FDA: Drug Labeling of BydureonBcise
[10].FDA: Drug Labeling of Bydureon
[11].靖九江. 礼来GLP—1受体激动剂百泌达进入中国[N]. 中国医药报,2009-09-03(B06).
[12].Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS, Gaines E, Heintz S, Bicsak TA, Taylor K, Kim D, Aisporna M, Wang Y, Baron AD. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with
type 2 diabetes. J ClinEndocrinolMetab. 2003 Jul;88(7):3082-9. PubMed PMID: 12843147.
（2）Bydureon
安米林（Amylin）公司申请的中国专利CN 200580019229.9（下文简称“229’专利”）已获授权，该专利授权公告说明书的权利要求1保护了“含有50：50 DLPLG4A（即乙交酯/丙交酯共聚物）、艾塞那肽与乳糖的缓释组合物”，并在权利要求1中对该组合物的制备方法进行了描述。Bydureon与BydureonBcise制剂的主要技术特征“以丙交酯/乙交酯共聚物为微球载体、含有蔗糖”均落在了229’专利权利要求1的范围内。该专利将于2025年4月14日到期。229’专利另有一分案申请尚在实质审查阶段（CN201410541296.8）。
Orange Book中收录的US8329648的中国同族专利原案申请CN200680038544.0已被驳回，而其分案申请CN201510543460.3尚在实质审查中。分案申请的权利要求1覆盖了“可每周给药一次用于治疗有需要的人的糖尿病的药物组合物，其包含丙交酯/乙交酯共聚物、蔗糖和2.0mg至5.0mg的毒蜥外泌肽-4(即艾塞那肽)”，而所述的组合物每周给药一次后艾塞那肽的平均稳态血浆浓度为170~600 pg/mL，覆盖了Bydureon的Drug Labeling中披露的数值（300 pg/mL）此为开放式组合物权利要求，对比发现，Bydureon与BydureonBcise制剂的主要技术特征“以丙交酯/乙交酯共聚物为微球载体、含有蔗糖”均落在了该权利要求的范围内。该专利若授权，有效期截至2026年8月17日。
（3）BydureonBcise
BydureonBcise的Drug Labeling指出，本品以中链的甘油三酯为基质，CN200980134725.7即保护了该产品，其已授权，有效期截至2029年9月3日。
（4）其他
中国专利CN200680019970.X授权公告说明书的权利要求1保护了“一种稳定的药物制剂，所述药物制剂包含肠降血糖素或肠降血糖素模拟肽、至少一种非质子极性溶剂和至少一种选自水、糖和糖醇的稳定性赋形剂”，又在权利要求2、3中将权利要求1中所述的活性药物限定为毒蜥外泌肽-4，通过查阅该专利的国外同族专利，此处的“毒蜥外泌肽-4”就是exendin-4，即艾塞那肽。对比后发现，艾塞那肽获FDA批准的三种制剂均未涉及该项专利中的技术。该专利尚在有效期内，有效期截至2026年4月7日。
2. 利拉鲁肽，Liraglutide
2.1 药物简介与市场概况
诺和诺德公司推出的利拉鲁肽是全球上市的第二个GLP-1RA类降糖药，分别于2009年6月与2010年1月先后获FDA与EMA批准，商品名Victoza。虽然比艾塞那肽晚4~5年上市，但是在诺和诺德的大力推广与多项上市后临床试验的支持下，利拉鲁肽上市后迅速占据GLP-1市场。根据诺和诺德2016年年度财务报告，2016年Victoza的全球销售额为200.46亿丹麦克朗，折合29.80亿美元，同比增长11%，在GLP-1市场板块中占58%的份额。另据诺和诺德2017年第二季度季报，2017年上半年，Victoza全球销售额为115.25亿DKK，折合16.77亿美元，同比增长约20%，在GLP-1市场中所占份额为54%。
2017年8月，FDA根据LEADER试验的结果批准Victoza增加“用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者重大心血管不良事件发病风险”的适应证，从而使利拉鲁肽成为首个在降血糖的同时还能降低心血管风险的已上市GLP-1RA。
2014年12月，FDA批准利拉鲁肽注射液用于减肥，商品名Saxenda。2016年，Saxenda的全球销售额为58.44亿DKK（折合8.69亿美元）。
2016年11月，FDA批准了德古胰岛素与利拉鲁肽的复方注射液，商品名Xultophy。
利拉鲁肽于2011年开始在中国销售，成为第二个进入中国市场的GLP-1RAs，商品名“诺和力”。根据诺和诺德2017年第二季度季报，2017年上半年，利拉鲁肽在中国GLP-1市场中占61%的份额。2017年7月，利拉鲁肽被纳入中国国家医保。
2.2 原研中国专利申请与授权情况
2.2.1 核心物质专利
Orange Book中的US6268343（Victoza、Saxenda、US6458924（Victoza、Saxenda、与US7235627（Victoza、Saxenda）共有的中国同族专利CN97198413.1是利拉鲁肽在中国申请的化合物专利，及其分案申请CN200610110898.3均已于2017年8月21日有效期截止。
2.2.2 制剂专利
Orange Book中的US8114833（Victoza、Saxenda）的中国同族专利CN 200480034152.8（下文简称152’专利）授权公告说明书的权利要求1保护了含有利拉鲁肽与1mg/mL至100mg/mL丙二醇的药物制剂，而FDA批准的Victoza制剂中含有1.42mg/mL的丙二醇。鉴于152’专利的权利要求1是开放式组合物权利要求，因此Victoza制剂落在了该专利的保护范围内。152’专利将于2024年11月17日失效。此外，152’专利另有两件分案申请CN201210294716.8与CN201510078513.9，前者已被驳回，后者尚在实质审查中，如果授权也将于2024年11月17日失效。
2.2.3 设备专利
Orange Book中的US6899699（Victoza、Saxenda、US8672898（Victoza、Saxenda）、US 9486588（Victoza、Saxenda）的中国同族专利CN01111353.7授权公告说明书的权利要求1保护了一种打磨机，该专利因为未缴纳专利费而中止了专利权。
Orange Book中的US 8684969（Victoza、Saxenda）、US9687611（Victoza、Saxenda）的中国同族专利CN200580039613.5授权公告说明书的权利要求1保护了一种注射设备，该专利尚在有效期内，将于2025年10月19日失效。
Orange Book中的US8920383（Victoza、Saxenda）的中国同族专利CN200680027154.3授权公告说明书的权利要求1保护了一种“用于防止设定超过注射设备内的存储器内的药品量的剂量的机构”，该专利尚在有效期内，将于2026年7月16日失效。
Orange Book中的US 9132239（Victoza、Saxenda）的中国同族专利CN200980142037.5授权公告说明书的权利要求1保护了一种“一种用于注射装置的向下拨动机构”，该专利尚在有效期内，将于2029年10月20日失效。
Orange Book中的US9457154（Victoza、Saxenda）的中国同族专利CN200680003097.5授权公告说明书的权利要求1保护了一种注射装置，该专利尚在有效期内，将于2026年1月19日失效。
Orange Book中的US RE46363（Victoza、Saxenda）的中国同族专利CN200580039614.X授权公告说明书的权利要求1保护了一种“用于包括扭力弹簧的注射装置的向下拨动机构”，该专利尚在有效期内，将于2025年10月19日失效。
3. 阿比鲁肽（Albiglutide）与度拉鲁肽（Dulaglutide）
3.1 药物简介与市场概况
礼来公司与GSK公司分别推出的度拉鲁肽（商品名Trulicity）与阿比鲁肽（商品名Tanzeum）均属于每周注射一次的长效GLP-1受体激动剂，也在2014同年获准上市。但两者之中，度拉鲁肽似乎更具优势。因为AWARD-6临床试验证实度拉鲁肽的降低HbA1c效果非劣于利拉鲁肽[13]，但比较阿比鲁肽与利拉鲁肽的HARMONY-7试验却未能实现这一指标的非劣性终点[14]。有效性的差异也体现在了市场销售额上。2016年与2017年前三季度，度拉鲁肽的销售额分别为9.25亿美元[15]与13.81亿美元[16]，被誉为糖尿病药物领域的一匹“黑马”。而相比之下，阿比鲁肽的市场表现则远远逊色于度拉鲁肽，2016年与2017年前三季度的销售额分别为1.21亿英镑[17]与7300万英镑[18]，值得关注的是，2017年前三季度阿比鲁肽的销售额同比降低了12%。
笔者认为，造成度拉鲁肽与阿比鲁肽市场市场表现上天壤之别的原因，除了两者有效性的差异，可能还由于礼来与葛兰素史克两家公司对糖尿病领域的关注程度不同。礼来公司在糖尿病领域有着已经非常牢固的地位，旗下的胰岛素产品（Humalog、Humulin与Basaglar）、DPP-4抑制剂（linagliptin）与SGLT-2抑制剂（empagliflozin）已在全球上市多年，部分产品已为公司带来了丰厚的收益。而葛兰素史克在糖尿病领域的新品开发与产品推广尚处于起步推广，根据其年报，阿比鲁肽是该公司推出的第一个糖尿病药物，因此导致其推广速度远远慢于度拉鲁肽。
[13].Dungan KM, Povedano ST, Forst T, González JG, Atisso C, Sealls W, Fahrbach JL. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2014 Oct 11;384(9951):1349-57.
[14]. Pratley RE, Nauck MA, Barnett AH, Feinglos MN, Ovalle F, Harman-Boehm I, Ye J, Scott R, Johnson S, Stewart M, Rosenstock J; HARMONY 7 study group. Once-weekly albiglutide versus once-daily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs (HARMONY 7): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Apr;2(4):289-97.
[15].Eli Lilly and Company, Form 10-K 2016, http://files.shareholder.com/downloads/LLY/5473239505x0xS59478-17-98/59478/filing.pdf
[16].Lilly Reports Third-Quarter Results, Announces Strategic Review of Elanco Animal Health. https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1045060
[17]. GSK, Annual Report 2016, http://annualreport.gsk.com/assets/downloads/1_GSK.AR.FULL.V4.pdf
[18]. GSK announces financial results of third quarter 2017, http://www.gsk.com/media/4171/q3-2017-results-announcement.pdf
3.2 原研专利情况
度拉鲁肽与阿比鲁肽均未被Orange Book收录，因此下文所述的专利分析主要以Thomson Reuters Integrity报告为基础。
3.2.1 度拉鲁肽
度拉鲁肽是由两条氨基酸序列完全相同的肽链经由二硫键连接而成的融合蛋白，每条肽链均含有一个N-末端的GLP-1类似物序列经由短肽连接子的共价键与修饰后的人免疫球蛋白G4（IgG4）的Fc部分相连接[19]。
Thomson Reuters Integrity报告中收录的与度拉鲁肽相关的最早一组专利（PCT专利：WO2009009562），申请人为Eli Lilly and Company，涉及GLP-1-Fc融合蛋白制剂，其中中国同族专利CN200880023539.1（下方简称539’专利）申请公开说明书的权利要求1要求保护“1.稳定的溶液制剂，该制剂包含治疗有效量的在柠檬酸盐缓冲液中的GLP-1-Fc融合蛋白质，所述的柠檬酸盐缓冲液含有范围为约0.01％至0.05％(w/v)的聚山梨酯-80、范围为约4.3至5.0％(w/v)的甘露醇，并且其中溶液的pH范围为约pH 6至7”。对比发现，539’专利中所述的GLP-1-Fc融合蛋白的氨基酸序列与度拉鲁肽完全一致。而Trulicity的Drug Labeling所披露的主要技术特征，比如含有无水柠檬酸钠与柠檬酸三钠二水合物、0.2mg/mL聚山梨酯-80与46.4mg/mL 甘露醇，皆落在了该专利权利要求1的范围内。但该专利已被视为撤回。539’专利无分案申请。
另据USPTO的公告，礼来公司曾就度拉鲁肽向该机构申请延长美国专利US7452966的保护期[20]，该专利涉及GLP-1类似物融合蛋白，其中国同族专利CN200480015953.X授权公告说明书的权利要求1保护了“异源融合蛋白质，其包含GLP-1类似物”，该专利尚在有效期内，有效期截至2024年6月9日。
3.2.2 阿比鲁肽
阿比鲁肽由Human Genome Sciences原研，2012年GSK收购了该公司，从而获得了阿比鲁肽的开发权与经销权[21]。阿比鲁肽是GLP-1类似物串联排列后与人体白蛋白串联融合而得的融合蛋白[22]。
Thomson Reuters Integrity中收录了Human Genome Sciences申请的多项名称为“Albumin fusion proteins ”的专利。根据USPTO公告，GSK曾经就阿比鲁肽向该机构申请延长美国专利US7141547的保护期[23]，该专利涉及GLP-1类似物与白蛋白的融合蛋白，但该专利未进入中国。
[19]. FDA: Drug Labeling of Trulicity, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125469s011s013lbl.pdf
[20].Determination of Regulatory Review Period for Purposes of Patent Extension; TRULICITY.https://www.federalregister.gov/documents/2016/12/19/2016-30399/determination-of-regulatory-review-period-for-purposes-of-patent-extension-trulicity
[21].GSK to acquire Human Genome Sciences for US$14.25 per share in cash.https://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/2012/gsk-to-acquire-human-genome-sciences-for-us-1425-per-share-in-cash/
[22]. FDA: Drug Labeling of Tanzeum. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125431s019lbl.pdf
[23].Determination of Regulatory Review Period for Purposes of Patent Extension;
4. 利西那肽，Lixisenatide
4.1 药物简介与市场概况
赛诺菲公司最早于2013年2月向FDA递交了利西那肽的NDA，虽然EMA在同月批准了利西那肽，但赛诺菲公司却于同年9月宣布撤回了NDA申请，直至2015年才重新申请[24]，2016年7月终获批准，商品名Adlyxin。此前，利拉鲁肽在GLP-1RAs市场的主导地位早已确立，而且每周注射一次度拉鲁肽与阿比鲁肽也已上市销售，其中度拉鲁肽迅速抢占市场份额。虽然临床试验证实，利西那肽的降血糖作用非劣于每天两次的艾塞那肽[25]，但作为短效GLP-1RA，利西拉肽是否可以在长效GLP-1RAs激烈竞争下有所作为，形势并不容乐观。2016年8月，Seeking alpha网站刊载的分析文章指出，截止2022年，Adlyxin在GLP-1RAs市场中将仅占2%的份额[26]。
4.2 原研方中国专利申请与授权情况
4.2.1 化合物专利
利西那肽原由Zealand Pharma开发，而后转让给了赛诺菲，是由exendin-4经结构修饰后而得的产物[27]。
Orange Book中收录的USRE45313涉及exendin-4的变异体，其中国同族专利CN00810208.2尚在有效期内，并保护了利西那肽化合物。该专利有效期截至2020年7月11日。
4.2.2 制剂、组合物及其相关专利
Orange Book中收录的的US9707176的中国同族专利CN201080061410.7授权公告说明书的权利要求1保护了“一种液体组合物，其包含GLP-1激动剂或/和其药理学可容许盐和任选地至少一种药学可接受赋形剂，其中所述组合物包含甲硫氨酸，以及没有组氨酸，且也没有EDTA，其中所述GLP-1激动剂以范围为0.01mg/ml至1.5mg/ml 的量存在，所述GLP-1激动剂为脱Pro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2”，由于FDA批准的Adlyxin制剂中也含有甲硫氨酸，并没有组氨或EDTA，而该权利要求是开放式组合物权利要求，因此Adlyxin制剂落在了该专利的保护范围内。该专利有效期截至2030年11月10日。
TANZEUM.https://www.federalregister.gov/documents/2016/06/10/2016-13797/determination-of-regulatory-review-period-for-purposes-of-patent-extension-tanzeum
[24].Sanofi Provides Update on Lixisenatide New Drug Application in U.S.http://en.sanofi.com/Images/33756_20130912_lixisenatide_en.pdf
[25].Rosenstock J, Raccah D, Korányi L, Maffei L, Boka G, Miossec P, Gerich JE. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X). Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2945-51.
[26].Sanofi Should Be Thinking Longer Duration In GLP-1s. https://seekingalpha.com/article/3994206-sanofi-thinking-longer-duration-glpminus-1s
[27].Christensen M, Knop FK, Holst JJ, Vilsboll T. Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus.IDrugs. 2009 Aug;12(8):503-13.
4.2.3 设备专利
Orange Book中收录了大量与利西那肽相关的设备专利，其中国同族专利如下表所示。
5. 总结
目前，GLP-1市场已经形成艾塞那肽、利拉鲁肽与度拉鲁肽三足鼎立的形式，其中以利拉鲁肽独占鳌头，而2014年批准上市的度拉鲁肽涨势迅猛。阿比鲁肽与利西那肽所占份额相对较小，而且近期内很难撼动市场。
就专利而言，由于多肽类专利保护对象相对较为复杂，由于笔者专业水平与时间的限制。本文主要基于Orange Book数据库对已上市GLP-1RA的原研方专利在中国的申请与授权情况进行了简述。此外，对于Orange Book中未收录的品种，利用USPTO对专利延期申请所做的公告也为生物制品核心专利的检索提供了很好的途径。
新闻来源：药智网
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