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氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使得C-D键比C-H键更加稳定（6-9倍）[1,2]。将药物分子中的氢用氘取代后，可能封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成，此外，氘代可以减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。因此，可以通过降低单次给药剂量，同时在不影响药物的药理活性情况下实现降低药物的毒副作用的目标[3]。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中，成为突破化合物专利和规避新药研发风险最简单和最直接的方式之一。
图1 全球氘代药物专利申请趋势
国外研究进展
近10年来，一批专注于氘代研究的公司在新药研发领域取得了巨大成功。其中，国外最为著名的莫过于Auspex（TEVA收购）和Concert两家。Auspex公司于2001成立，2014年在美国纳斯达克上市，仅有35名雇员。在2015年公布了旗下明星氘代产品SD-809(氘代四苯喹嗪)的临床三期试验数据后，TEVA公司斥资32亿美金（溢价率42%）将其收入囊中。2017年，SD-809作为全球首个氘代药物获FDA批准用于治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动（HD），商品名为AUSTEDO™。与未氘代的四苯喹嗪相比，AUSTEDO能够显著减慢代谢过程，其半衰期接近非氘代四苯喹嗪的2倍[4]。因此，通过降低给药量和用药频率，AUSTEDO副作用更小，病人的抑郁及自杀倾向减轻，同时抑制戒断反应的出现。据Evaluate Pharma预测，Austedo在2022年销量有望达到6.67亿美元。
Concert公司由越南裔美国人Roger D. Tung博士于2006年创立，2014年在美国纳斯达克上市，公司仅60余名职员，市值最高达7亿美金。目前，Concert公司是氘代药物研发管线最多的公司，有超过50余个氘代产品申请了美国专利，其中，有近10个氘代产品已经进入临床试验。此外，国外多家大型制药企业如BMS，GSK及辉瑞等在氘代领域也有布局。
表1国外氘代药物临床情况
Notes: + Terminated; ++ No Development;* Discontinued
国内研究进展
随着大批高新技术人才回国投身于医药研发领域，国内的新药开发技术得到了突飞猛进的发展，氘代技术也不例外。其中，苏州泽璟和成都海创两家新药研发企业无疑是国内氘代药物开发的领导者。
苏州泽璟由国家“”专家盛泽林博士于2009年创立，致力于抗肿瘤、血液疾病等领域新药研发和生产。目前，该公司已完成了4亿人民币的B轮融资，申请了近100项发明专利，其多个氘代产品已经进入临床试验。其中，该公司开发的氘代药物多纳非尼和奥卡替尼分别获得国家重大专项和特殊审批资格，目前，正在进行Ⅲ和Ⅰ期临床试验。
成都海创由国家“”专家、四川大学教授陈元伟博士于2013年创立，先后获得成都盈创动力和海思科各3000万战略性投资。公司利用其核心氘代药物技术（Deuterated Drug Technology，DDT）开发了包括治疗前列腺肿瘤、乳腺肿瘤、痛风等疾病的多个创新药物，其首个进入临床试验的氘代产品HC-1119已经以3000余万人民币转让给四川海思科。HC-1119属于恩杂鲁胺的氘代产品，用于去势抵抗性前列腺癌的治疗，目前正在华西医院进行临床Ⅰ/Ⅱ期试验，最近在美国举行了HC-1119全球III期临床试验专家咨询会，即将启动III期临床试验。据海创和海思科方面表示，HC-1119有望2020年国内申报上市，未来的市场空间有望超过20亿人民币。
表2国内氘代药物研究进展
从目前国内对氘代产品的临床审批结论来看，多个具有临床优势的氘代新药均获得国家重大专项或特殊审批通道资格，如泽璟的氘代产品多纳非尼片、杰克替尼片和奥卡替尼，成都海创/海思科的HC-1119、重庆文理学院的氘代他达拉非DC-001。国内对于氘代和非氘代药物之间的显著性同位素效应所产生的创新性持有积极态度。此外，根据AUSTEDO获FDA批准上市的案例来看，研究者和评价部门应对的挑战之一主要集中于如何桥接已有的非临床及临床试验的结果的可比性及安全性上面[5]。
[1] Ling C, Chen G, Chen G, et al. A deuterated analog of dasatinib disrupts cell cycle progression and displays anti-non-small cell lung cancer activity in vitro and in vivo.[J]. International Journal of Cancer, 2012, 131(10):2411-2419.
[2] Robert F, Gautier D, Dubrulle B. The Solar System d/h Ratio: Observations and Theories[J]. Space Science Reviews, 2000, 92(1-2):201-224.
[3] Gant T G. Using Deuterium in Drug Discovery: Leaving the Label in the Drug[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(9):3595-3611.
[4] 刘洁. 氘代药物进展[J]. 化工设计通讯, 2016, 42(4):199-199.
[5] 高广花, 王海学. 氘代药物Austedo(deutetrabenazine)的研发案例分析[J]. 中国新药杂志, 2017(18):2159-2165.
注：以上信息乃作者根据公开数据整理，若有错误，请联系作者或留言更正！
作者简介
康芳圆（药智咨询）
中国科学院理学硕士，香港科技大学院士组访问学者，从事抗肿瘤、阿尔兹海默症及炎症新药研发5年余。现就职于药智网医药咨询部，专注于创新药/仿制药立项调研，价值评估及专利战略布局等。
新闻来源：药智网
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