关键词：GBT；crizanlizumab；镰状细胞贫血症；voxelotor
喜讯，近日Global Blood Therapeutics（GBT）公司药物voxelotor喜获FDA批准，用于治疗成人和12岁以上青少年患者的镰状细胞贫血症（sickle cell disease, SCD），商品名为Oxbryta，这是继诺华P选择素抑制剂药物crizanlizumab获批之后，SCD领域再次传来佳讯。随着越来越多SCD治疗药物的获批，患者将会有更多的选择，同时该领域的竞争将会更加剧烈。
镰状细胞贫血症（SCD）是一种遗传性红细胞紊乱疾病，由于红细胞内血红蛋白存在缺陷导致红细胞僵硬、粘稠、变形性差、扭曲成“C”或“镰刀”状而得名，临床表现为贫血、反复感染和周期性疼痛等。其中血管阻塞危象(vaso-occlusive crises , VOCs)是SCD患者最常见的急诊和住院原因之一，造成SCD患者生活质量下降和死亡风险增加。
据估计，美国大约有 10 万名 SCD 患者，平均预期寿命为40-60岁，而平均每位SCD患者的终生医疗保健费用将近 100 万美元，成人患者每年的费用超过 30000 美元。
SCD治疗药物有限，仅有4款药物
在此之前，FDA批准的SCD治疗药物非常有限，仅有Hydroxyurea（羟基脲）、Endari（L-谷氨酰胺口服粉剂）和crizanlizumab，其中羟基脲作为一种老旧的化疗药物，虽然疗效显著，能降低血管阻塞危象50%的发生率，但会引起严重的毒副反应，有一定的致癌风险，使用受限制。
L-谷氨酰胺口服粉剂于2017年被FDA批准用于减少5岁及以上SCD成人和儿童患者的急性并发症，需要每日口服两次，是近20年来FDA批准的第一款用于治疗SCD的药物。而crizanlizumab是诺华于2016年以6.65 亿美元收购美国制药商 Selexys时得到的一款人源化抗P选择素单克隆抗体，曾获得FDA颁发的突破性疗法认定、孤儿药资格和优先审评资格，于今年11月中旬被FDA提前两个月左右批准用于降低16岁以上SCD患者VOC的发生频率，商品名为Adakveo。而crizanlizumab作为FDA批准的首款SCD靶向治疗药物，将会对voxelotor形成巨大威胁。
voxelotor（前称GBT440）是一种需每日口服一次的小分子SCD治疗药物，通过增加血红蛋白对氧的亲和力来发挥治疗SCD的作用。研究发现：voxelotor有潜力改善溶血性贫血和氧运输，并有可能潜在地改变SCD的进程。在此之前，voxelotor曾被FDA授予治疗SCD的突破性药物资格、快速通道地位、孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。其实早在今年9月份FDA就受理了voxelotor的新药申请，并指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年2月26日。
此次voxelotor提前三个月左右获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究HOPE的积极结果，该研究旨在评估2种剂量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服给药）与安慰剂治疗SCD的疗效和安全性，在全球22个国家60家研究机构开展，包括274例年龄在12岁及以上SCD患者。研究中，患者以1:1:1的比例随机分组，分别接受1500mg voxelotor、900mg voxelotor或安慰剂每日一次口服治疗。主要终点是在意向性治疗分析中，实现血红蛋白应答的患者比例，血红蛋白应答定义为第24周的血红蛋白相对基线增加超过1.0g/L。最终试验结果表明：1500 mg治疗组中59.5%的患者血红蛋白水平提高超过1 g/dL，而安慰剂组为9.2%，详细数据见《新英格兰医学杂志》（NEJM）。安全性方面，各试验组发生不良事件或不良事件恶化的患者百分比相似（1500mg voxelotor治疗组有26%的患者、900mg voxelotor治疗组有23%的患者、安慰剂组有26%的患者发生了≥3级不良事件）。
竞争之势凸显，谁将成为王者？
自此，FDA批准的SCD治疗药物共有四款，然而作为新型SCD治疗药物，voxelotor和crizanlizumab将形成竞争之势，但是谁将成为该领域的王者，还需经过时间的验证。不过目前已知的是，crizanlizumab需要每月静脉注射一次，而voxelotor需要每日口服一次，预计crizanlizumab将会在患者依从性方面占有很大的很大的优势，不过crizanlizumab治疗成本也很高， crizanlizumab每年使用的售价约为$ 85,000美元至$ 113,000 美元（视剂量而定）。然而业界对voxelotor的商业前景十分看好，著名医药市场调研机构EvaluatePharma在今年6月发布的报告预测，voxelotor有望成为全球最畅销的SCD药物，2024年销售额预计将达到19.8亿美元。而有分析师曾预测crizanlizumab 2024 年的销售额约 2亿美元。而且GBT公司也正在开展一项旨在评估voxelotor治疗SCD儿科患者（4-17岁）的安全性、耐受性、药代动力学、探索性疗效的IIa期研究HOPE-KIDS 1，预计未来voxelotor更有可能成为SCD领域最畅销的药物。
参考资料
[1] FDA approves first targeted therapy to treat patients with painful complication of sickle cell disease. Retrieved November 15, 2019
[2] GBT Announces U.S. Food and Drug Administration Acceptance of New Drug Application and Priority Review for Voxelotor for the Treatment of Sickle Cell Disease
[3] GBT sickle cell trial hits endpoint ahead of NDA filing
[4] FDA approves novel treatment to target abnormality in sickle cell disease. Retrieved November 25, 2019
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