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2019/12/9，国家药监局批准了阿斯利康的抗癌药PD-L1单抗（Durvalumab；商品名Imfinzi）用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除的III期非小细胞肺癌。自此，另一重要靶点PD-L1的肿瘤免疫治疗药物正式登陆我国国内市场，具有里程碑意义。
1.PD-L1单抗Durvalumab简介
Durvalumab，一种IgG1κ型单克隆抗体，可阻断程序性死亡配体1（PD-L1）与PD-1的相互作用。起初开发公司为MedImmune（阿斯利康子公司），2017年5月获FDA批准上市，2018年7月获PMDA批准上市，2018年9月获EMA批准上市，商品名为Imfinzi®。首个批准的适应症为“局部晚期和转移性尿路上皮癌”；推荐剂量为每次10 mg/kg，静脉滴注60分钟以上，两周一次。而本次获批的适应症为“同步放化疗后未进展的不可切除的III期非小细胞肺癌”，即位于化疗与手术之间极难选择的NSCLC！国内注册审评情况见下图。
本次国内获批适应症“III期非小细胞肺癌”，是基于著名的代号为PACIFIC的临床试验（NCT02125461；一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期试验，纳入来自26个国家的235个研究中心的713名患者），即对于无法进行手术切除的局部晚期肺癌患者，对照组的无疾病进展生存为5.6个月，而使用Durvalumab的患者组的无疾病进展生存竟高达16.8个月！！！两组ORR分别为16.0%和28.4%（P＜0.001），Durvalumab的安全性和耐受性良好。
综上，基于突破性的数据支撑，Durvalumab成为了目前唯一获批用于III期不可切除NSCLC的免疫治疗药物!
2.同靶点药物市场概况
截至目前，全球范围内PD-L1靶点上市药物共3个，分别为基因泰克（罗氏子公司）的Atezolizumab（局部晚期或转移性尿路上皮癌）、默克雪兰诺（Merck Serono）研发的Avelumab（Merkel细胞癌（成人或12岁以上儿童）&晚期或转移性尿路上皮癌）、及MedImmune（阿斯利康子公司）的Durvalumab！
市场方面，由于这3个单抗品种均于2016~2017年首次上市，且同通路品种PD-1药物势头的绝对强劲，故已上市的3个PD-L1单抗品种的全球销售额并未给人带来足够大的惊喜。
首个上市的PD-L1药物Atezolizumab，2016~2018连续3年的总销售额为14.43亿美元；2017年3月上市的PD-L1药物Avelumab，2017~2018年连续2年的总销售额为1.05亿美元（惨淡）；2017年上市的Durvalumab，2017~2018年连续2年的总销售额为6.52亿美元。
而同一通路的PD-1药物，“O药”2018年的全球销售额为75.75亿美元，“K药”2018年的全球销售额为71.71亿美元，且部分业界专业人士估测，“K药”的年销售额将有望突破200~300亿美元，成为下一任药王！
3.PD-L1同靶点在研药物
通过数据库查询，当前已上市的PD-L1靶点药物共3个，即如上所述；而处于临床III期的品种≤10个，临床II期≤20个，临床I期≤40个；属于中国1类新药的PD-L1靶点药物≥20个。
临床III期品种：TQB-2450（正大天晴）、BMS-936559（百时美施贵宝）、SHR-1316（恒瑞）、KN035（苏州康宁杰瑞）、CS-1001（基石药业），等。这里重点介绍下国内两家第一梯队创新型制药龙头相关品种，即TQB-2450（正大天晴）和SHR-1316（恒瑞）。
TQB-2450（正大天晴）
最初由CBT研发，后将中国的开发权授权给正大天晴，拟用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤和头颈部鳞状细胞瘤以及其他实体瘤。2017年5月，在中国提交IND申请并于2017年11月获得临床批件；2018年3月，针对晚期恶性实体瘤的临床I期研究在中国完成首例受试者入组；2019年2月，TQB-2450联合标准化疗对比标准化疗用于复发/转移性头颈部鳞状细胞癌一线治疗多中心、随机、双盲III期研究在中国开始招募患者。
表1：TQB-2450国内临床进展
SHR-1316（恒瑞）
人源化IgG4型单克隆抗体，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）的研究处于临床三期。2017年6月，开放标签、剂量递增、多中心临床I期试验在澳洲启动，主要针对经目前标准抗肿瘤方案治疗失败的晚期或转移性实体瘤；2018年10月，随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床III期研究信息公开，旨在评估卡铂与依托泊苷联合或不联合SHR-1316对未经治疗且处于广泛期的SCLC患者的有效性及安全性。2019年5月，向NMPA提交临床试验申请。
表2：SHR-1316国内临床进展
4.小结
作为目前唯一获批用于“III期不可切除NSCLC的免疫治疗药物”，PD-L1单抗Durvalumab的国内上市，有着重要的里程碑治疗意义；但由于PD-1单抗史无前例的火热，PD-L1单抗的综合治疗能力能否赶超PD-1单抗，难度相当大；国内对于PD-L1的竞争，已形成格局，多家知名企业参与其中，天晴、恒瑞竞争力相对较大。但不论上述态势如何，最令人开心的莫过于~至今国内已有6个免疫检查点抑制剂上市，中国人在药品方面的获益已越来越前沿化、国际化！
参考：
Antonia S, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab versus placebo after chemoradiotherapy in stage III NSCLC: updated results from PACIFIC. Presented at: the IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26, 2018; Toronto, Canada. Abstract PL02.01.
Antonia S, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC [published online ahead of print September 25, 2018]. N Eng J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1809697
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761069s013lbl.pdf
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