“50亿美元全球年销”、“FIC品种”、“上市5年”... 这些关键词使得辉瑞公司的CDK4/6抑制剂Palbociclib，获得了研究者的极大关注，与之同行的还有这类药物的研发热潮。且无论是AACR，还是ESMO，均有大量研究报道CDKs抑制剂的开发进展。那么，这类药物于我国的研发布局是怎样的？本文将从专利布局的角度来分析，近年来国内外有哪些公司布局了CDK的哪些亚型靶标，并产出了哪些品种，请看下文。
“CDK抑制剂”专利申请情况
通过国家知识产权运营公共服务平台，搜索“CDK抑制剂”以及“周期蛋白依赖性激酶抑制剂”，可查询到237条信息，均为发明专利。
其中，有效专利90件，无效专利63件，在审61件，其他23件；中国申请人类型，企业占比87.35%，大学占比9.39%，研究机构占比2.04%，个人和其他占比1.22%。
申请人TOP10依次为西克拉塞尔有限公司、内尔维阿诺医学科学有限公司、G1治疗公司、诺华股份有限公司、拜耳知识产权有限责任公司、先灵公司、皮拉马尔企业有限公司、上海勋和医药科技有限公司、诺瓦提斯公司、正大天晴药业集团股份有限公司。
国外制药公司专利布局
基于上述统计，于国内专利布局“CDK抑制剂”的国外制药公司占比较高，共8家，现分别介绍各自的专利品种特点。
➢西克拉塞尔有限公司
该申请人于国内申请的CDK抑制剂发明专利共12件，申请日从2002年至2008年，开发的CDK抑制剂主要指向CDK2、CDK4、CDK5、CDK7、CDK9，以及与其他细胞毒药物如多柔比星、米托蒽醌、多西他赛、吉西他滨、顺铂、5-FU的联合用药，或与酪氨酸激酶抑制剂的联合用药；出现频率较高的CDK抑制剂为Seliciclib（Roscovitine）。
图1 西克拉塞尔有限公司&具代表性结构特点
➢ 内尔维阿诺医学科学有限公司
该申请人于国内申请的CDK抑制剂发明专利共12件，申请日主要分布于2007年、2010年，开发的CDK抑制剂主要指向CDK1、CDK2（重点）、CDK4、CDK5，适应症主要相关于胶质瘤、间皮瘤、胸腺瘤，药物联用方面主要相关于生长因子抗体，且对筛选出的CDK抑制剂进行了盐型和晶型的专利布局。
图2 内尔维阿诺医学科学有限公司&具代表性结构特点
➢G1治疗公司
该申请人于国内申请的CDK抑制剂发明专利共9件，申请日从2011年至2019年，开发的CDK抑制剂主要指向CDK2、CDK4、CDK6。专利申请特点：申请日20111025，曾同时申请8篇专利，且专利名称均为“CDK抑制剂”；另，G1治疗公司已拥有上市的CDK4/6抑制剂产品Trilaciclib。
图3G1治疗公司&具代表性结构特点
➢诺华股份有限公司
该申请人于国内申请的CDK抑制剂发明专利共9件，申请日从2009年至2014年，开发的CDK抑制剂主要指向CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9（已经很全面了...），以及联合用药。强调内容1：诺华公司已拥有上市CDK4/6抑制剂瑞博西尼（ribociclib），适应症为联合芳香化酶抑制剂用于HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌的绝经后妇女的一线治疗；2017年5月FDA又批准了瑞博西尼片和来曲唑的药物组合；2018年7月再批准瑞博西尼联合芳香酶抑制剂用于一线治疗绝经前/围绝经期或绝经后妇女HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。
图4 诺华股份有限公司&具代表性结构特点
➢ 拜耳知识产权有限责任公司
该申请人于国内申请的CDK抑制剂发明专利共8件，申请日从2009年至2012年，开发的CDK抑制剂主要方向为砜-苯胺、亚砜-亚胺类结构，开发方向为CDK1、CDK2、CDK4，以及CDK泛抑制剂。
图5 拜耳知识产权有限责任公司&具代表性结构特点
➢ 先灵公司
该申请人于国内申请的CDK抑制剂发明专利共7件，申请日从2007年至2008年，开发的CDK抑制剂主要指向CDK1、CDK2（主要目标）、CDK9，甚至对部分化合物、中间体的制备方法申请了专利。
图6 先灵公司&具代表性结构特点
➢ 皮拉马尔企业有限公司
该申请人于国内申请的CDK抑制剂发明专利共7件，申请日从2011年至2012年，开发的CDK抑制剂主要是与其他药物进行组合用药，如与紫杉醇、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、替尼类药物，等等。
图7 皮拉马尔企业有限公司专利类型
➢ 诺瓦提斯公司
该申请人于国内申请的CDK抑制剂发明专利共6件，申请日从2007年至2012年，开发的CDK抑制剂指向CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK9；相对而言，主要是对化合物群进行保护。
图8 诺瓦提斯公司&具代表性结构特点
国内制药公司专利布局
基于上述统计方法，于国内专利布局“CDK抑制剂”的国内制药公司，主要有上海勋和医药科技有限公司和正大天晴药业集团股份有限公司。
➢ 上海勋和医药科技有限公司
上海勋和医药科技有限公司围绕“CDK抑制剂”的专利布局，申请日期主要集中于2016~2017，抑制剂主要指向CDK4/6；下图为其中4篇化合物专利的权利说明书首页。
图9 上海勋和医药科技有限公司&具代表性结构特点
➢ 正大天晴药业集团股份有限公司
正大天晴药业集团股份有限公司围绕“CDK抑制剂”的专利布局，申请日主要分布于2017年、2019年，开发的CDK抑制剂主要指向CDK4、CDK6；其马库士结构如下图所示。
图10 正大天晴药业集团股份有限公司&具代表性结构特点
小结
综上，即为在上述搜索模式下，“CDK抑制剂”于国内专利布局的一个角度的信息呈现。进一步的信息总结如下：
CDK抑制剂的结构多样性并不丰富，更多的分子骨架潜力巨大；
国外药企如诺华、G1治疗公司已有品种上市，其专利文本有必要深入研读；
西克拉塞尔有限公司虽尚无品种上市，但已在该领域深耕多年，其研发管线可以品读下，详细见其官网（https://cyclacel.com）；
国内深耕于CDK抑制剂的企业不只上述两家公司，如恒瑞的CDK4/6抑制剂已递交上市申请，其他一些公司的品种也已进入到临床阶段；
CDK抑制剂的开发未来，已不再局限于4和6，如1、2、7、9，均已有大量品种在研，值得跟进。
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