妇科癌的常用免疫组化详解（四）

妇科癌的常用免疫组化详解（一）

妇科癌的常用免疫组化详解（二）

妇科癌的常用免疫组化详解（三）

卵巢和输卵管的癌

卵巢癌的精确组织学分类常需免疫组化辅助，因为其形态学表现和其他肿瘤有重叠、且同一肿瘤内也常见形态学的异质性。当然，尽管有异质性的存在，但卵巢癌绝大部分都是由单一组织学类型构成的；同时也有极为罕见的混合性癌存在，且2020年世界卫生组织分类著作中再次引入了这一瘤种。最近在卵巢肿瘤分子机制方面的研究进展也整合入了相关诊断，鉴于其预后意义，因此建议应用其替代性免疫组化指标进行标记。

1. 卵巢癌诊断中组织学类型的区分

卵巢癌中的主要组织学类型有高级别浆液性癌、低级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、黏液癌。卵巢和输卵管的高级别浆液性癌几乎都会有TP53突变，且有前述p53免疫组化异常表达的方式之一，最常见为弥漫强阳性的细胞核着色，其次为着色完全缺失，罕见情况下也会有胞质着色。相反，低级别浆液性癌免疫组化p53几乎均为野生型着色，因此鉴别高级别浆液性癌和低级别浆液性癌的情况下，仅一项p53免疫组化即可做出鉴别。不过，其他卵巢癌中会有一定比例出现p53免疫组化的异常表达：约10%的卵巢子宫内膜样癌中会有p53的异常表达，且会和高级别浆液性癌之间存在组织学特点的重叠，尤其与呈“SET”形态（即实性、假子宫内膜样、过渡型，solid，pseudo-endometrioid，transitional-like）同源重组缺失（homologous recombination-deficient）肿瘤之间更是如此。加做WT1免疫组化一般有助于这种情况下的鉴别：高级别浆液性癌中几乎总是阳性，而子宫内膜样癌中的阳性率仅为10-14%。透明细胞癌p53最常见为野生型，且表达HNF-1β和NapsinA，而WT1、ER、PR一般为阴性。需要注意的是，HNF-1β也可表达于其他肿瘤类型，如卵巢的子宫内膜样癌、卵黄囊瘤、肾透明细胞癌转移，而这些肿瘤都和卵巢透明细胞癌之间存在显著的形态学重叠。

图1. 卵巢子宫内膜样癌（A）和高级别浆液性癌（B）鉴别诊断中免疫组化的应用：子宫内膜样癌中p53一般为野生型表达（C），相反，高级别浆液性癌中一般呈异常着色（D，本例为弥漫强阳性细胞核着色）。

图2. WT1在子宫内膜样癌中大部分为阴性（左），而高级别浆液性癌中几乎总是为阳性（右）。

最近研究发现，60%以上的卵巢黏液癌中存在TP53突变及相关的免疫组化p53异常表达，这种情况在卵巢黏液性交界性肿瘤中的比例接近20%，这表明TP53突变在该疾病的进展中发挥了作用。不过，该肿瘤的诊断中一般无需常规进行免疫组化p53检测。

对于卵巢癌组织学分型，有人提出了一项性价比较高的简单方案，即加做WT1、p53、NapsinA、PR，结果表明近90%的病例可以准确分类。不过，根据鉴别诊断需要，可能还应加做其他免疫组化指标，尤其是鉴别少见肿瘤类型的时候。一种最近得以阐述的罕见卵巢肿瘤类型是中肾管样腺癌，该肿瘤特征性表达GATA3、TTF1和CD10（管腔着色），不表达ER、PR，具体和子宫内膜及子宫颈的同类肿瘤相似。

图3. 卵巢中肾管样腺癌（A），免疫组化一般表达GATA3（B）和TTF1（C），CD10管腔着色（D）。

表3. 不同组织学类型原发卵巢癌典型免疫组化表现

与子宫内膜癌一样，最近研究发现，卵巢子宫内膜样癌分子基础上的预后分类与无进展生存、总生存之间有相关性，而和肿瘤分级、分期无关。目前最大规模的研究中，3.5%的肿瘤为POLE突变，14%为错配修复缺陷，10%为p53异常，73%无特异性分子表现。伴POLE突变的子宫内膜样癌预后最好，而p53免疫组化异常表达的肿瘤预后最差。这一分类对于患者治疗方面的潜在影响还没有全面阐明，且和子宫内膜的癌相似，目前大部分实验室并没有进行POLE突变的诊断性检测，限制了其实际应用。

2. 卵巢原发癌与转移癌之间的鉴别

卵巢原发癌与转移癌之间的鉴别，仍是卵巢病理鉴别诊断中最有临床意义的话题之一。卵巢原发黏液癌、子宫内膜样癌的组织学特点与转移性结直肠腺癌、阑尾腺癌、胰胆管腺癌之间有显著重叠。PAX8对于苗勒源性上皮肿瘤相当敏感，可表达于90%以上的卵巢非黏液性肿瘤，而在上、下消化道原发肿瘤中一般为阴性。不过，卵巢的黏液癌一般PAX8阴性，或仅为局灶弱阳性。最近的研究表明CK7和SATB2的准确性最高：鉴别下消化道黏液癌和卵巢黏液癌时，单用一项指标的准确性约为90%，联合两项指标的准确性为95%，远超过CK7/CK20/CDX2的组合。另一方面，卵巢子宫内膜样癌中有一部分可能表达SATB2和CDX2，且发现这种情况下CDX2的表达与预后较好有关。

图4. 卵巢原发黏液癌（A）与阑尾低级别黏液性肿瘤转移至卵巢（B）时的免疫组化鉴别：SATB2在前者为阴性（C）、在后者为弥漫阳性（D），PAX8在前者一般为阳性（E），后者为阴性（F）。

转移的胰胆管癌可类似卵巢原发的黏液性肿瘤，不仅可类似黏液癌、也可类似黏液性交界性肿瘤、甚至类似黏液性囊腺瘤。这种情况的鉴别诊断中，SMAD4（DPC4）可能很有帮助：有报道称，胰腺癌中该指标细胞核表达缺失的比例为50-60%，这与该指标在卵巢癌中呈完整的阳性着色相反。

尽管卵巢原发癌和转移癌的鉴别诊断中，辅助检查方面已经取得了显著进展，但全面了解患者临床病史、仔细的大体检查及镜下检查、联系影像学结果等，仍是准确诊断的重要基础！

表4. 卵巢原发癌与转移癌的典型免疫组化表现

未完待续

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参考文献

Buza N. Immunohistochemistry in gynecologic carcinomas: Practical update with diagnostic and clinical considerations based on the 2020 WHO classification of tumors. Semin Diagn Pathol. 2022;39(1):58-77. 

doi:10.1053/j.semdp.2021.10.006