病例地址
定义
癌在多形性腺瘤中（Carcinoma ex pleomorphic adenoma,CXPA），是一种与原发性或复发性多形性腺瘤相关的上皮性和/或肌上皮性恶性肿瘤。
ICD-O编码
8941/3 癌在多形性腺瘤中
常见部位
腮腺最常见，其次为下颌下腺或小涎腺。
流行病学
女性多于男性，发病平均年龄50-60岁，较多形性腺瘤的平均发病年龄大10岁，病程长，可达数年。CXPA约占所有涎腺肿瘤的3.6%（国内3.3%），占涎腺恶性肿瘤的12%（国内9%），多数病例由原发性肿瘤恶变，约12%来自于多形性腺瘤复发后。
临床表现
可表现为存在多年的肿物生长突然加快，伴有疼痛，面瘫，肿物较硬，癌变可固定，侵犯深部组织，皮肤或黏膜可发生破溃。少数患者也可开始即表现为恶性肿瘤的特征。大多数在CT和MRI上表现为小叶状、不规则和不均匀强化的肿块，边缘不均匀，内部钙化被认为是该肿瘤的一个特殊标志。
图1：肿瘤侵犯黏膜，可见黏膜破溃。
图2：左CT显示肿瘤内可见钙化。右显示肿瘤中心坏死，可疑PA恶性转化。
组织起源
与多形性腺瘤相同，可能来源于闰管。
必要和理想的诊断标准
临床或组织学多形性腺瘤中已存在癌（上皮细胞和/或肌上皮细胞）的证据。
病理特征
大体特征：肿瘤大小范围从10到250mm ，大体上，肿瘤通常界限不清，可显示肉眼残留的PA成分，偶尔表现为边界清楚的包裹硬化结节，良性部分切面乳白色或灰白色，组织致密，富于弹性，癌变部分污灰色或鱼肉状，组织松软易碎。
图3：肉眼可见，浸润性癌与残留的界限清楚的多形性腺瘤成分。
图4：肿瘤边界清楚，但可见出血及肿瘤侵入邻近软组织。
组织学特征：肿瘤的组织学表现复杂，多数病例可见到部分良性多形性腺瘤的结构，另一部分为涎腺癌的成分，良性多形性腺瘤和癌成分的相对比例变化很大，一些肿瘤可见癌与典型的多形性腺瘤毗邻，部分病例良性成分很少，需广泛取材，癌成分中肿瘤细胞有明显的异型性，核深染，可见核分裂像，呈浸润性生长。良性和恶性成分之间常见明显的玻璃样变性和坏死区，存在一些核固缩的肿瘤细胞或导管样结构，同时可见出血或钙化。对于长期存在的多形性腺瘤组织内观察到大片变性坏死区域，应考虑恶变可能，病理报告应报告恶性成分的组织学类型及浸润范围，这一点影响治疗和愈合。癌成分可以是任何类型，癌成分最常见的是高度恶性腺癌，如涎腺导管癌、高级别非特异性腺癌及低分化肌上皮癌等。癌肉瘤是一种罕见的侵袭性肿瘤，由恶性上皮细胞和肉瘤成分组成，与PA相关。
图5：显示多形性腺瘤中心部位可见钙化结节，在肿瘤周围可见转化为癌。
图6：显示多形性腺瘤内的大量玻璃样变性区并伴有钙化，而肌上皮癌的区域局限于肿瘤包膜内。
图7：癌与残余的多形性腺瘤紧邻，多形性腺瘤广泛玻璃样变性。
图8：在多形性腺瘤的导管管腔内的多形性上皮细胞，这种异型性超出了良性肿瘤。
图9：显示A为PA中涎腺导管癌成分，B为肌上皮癌中细胞核的多形性，C为肿瘤细胞核增大和深染，D可见核分裂像。
图10：显示A图残留的多形性腺瘤被癌结节分割，B图大约占比50%的癌与良性多形性腺瘤，C图两角的多形性腺瘤孤立岛只占该肿瘤的小部分，D图大部分为癌组织，小部分硬化的多形性腺瘤残留。
图11：AB图广泛的玻璃样变性，残存多形性腺瘤伴钙化，C图癌组织与玻璃样变无细胞区紧邻，D图显示硬化及钙化，未发现存活的肿瘤细胞。
图12：显示左图良性向恶性过渡，右图为左图左侧癌组织高倍视野。
图13：显示A-D在CXPA中常见在多形性的恶性管腔上皮外层围绕完整的肌上皮。
图14：显示A左上角残余的多形性腺瘤，B图恶性肿瘤细胞向PA间质扩张，C图弥漫片状的肌上皮癌，间质较少，D图岛状或巢状分布的肿瘤细胞，间质为促纤维结缔增生性间质。
图15：显示癌成分为A非特异性腺癌，B上皮-肌上皮癌，C涎腺导管癌，D肌上皮癌。
图16：显示A恶性肿瘤破坏性生长，B肿瘤间质为促纤维结缔组织增生性间质，C肿瘤浸润至脂肪组织，D肿瘤岛通过包膜侵袭。
根据肿瘤侵犯程度，WHO将CXPA分为非浸润性、微浸润性（恶性成分侵入包膜外≤1.5mm，第5版WHO数据是< 4 - 6 mm）及广泛浸润性（肿瘤侵入邻近组织的深度＞1.5mm，第5版WHO数据是≥6 mm）。非浸润性癌也称为多形性腺瘤中的原位癌、包膜内癌或多形性腺瘤伴重度非典型变，典型改变是不同比例的癌组织代替了良性成分，早期常是癌细胞取代导管的内层细胞，而外围的肌上皮细胞仍完整，这才是真正意义上的原位癌，此后肿瘤进一步突破肌上皮的围绕侵入间质，但肿瘤仍在包膜内，免疫组化癌变区的50%HER-2阳性，Ki-67增殖指数较高，P53呈弥漫性强阳性。
图17：显示A图为非浸润性，B图为微浸润性，C图显示广泛浸润性，D图在复发的多形性腺瘤中有一个结节（黑箭头）发生癌变。
图18：显示纤维包膜被肿瘤细胞破坏，扩张至邻近的软组织中，黑线垂直测量侵袭的深度。
图19：显示黑线垂直测量癌组织侵袭深度。
图20：癌组织浸润至透明硬化的多形性腺瘤包膜外。
浸润性癌可广泛侵犯周围组织，常见神经侵犯，可见血管侵犯并伴有血管内瘤栓，常发生淋巴结转移和远处转移。
图21：常见肿瘤侵犯神经。
图22：显示肿瘤坏死。
免疫组化
肿瘤细胞的增殖较良性多形性腺瘤和同一肿瘤内的非癌变区活跃，表现为Ki-67指数增高，多大于5%，癌成分中EGFR、TGF-a的表达也较良性成分强，c-erbB-2、COX-2、p21、β-catenin和Her-2的过表达与腺上皮癌变有关，癌变早期腺管样结构的腔面细胞常常过表达P53蛋白且伴p53的突变。PLAG1和HMGA2的表达可能有助于识别PA成分，AR染色可能提示涎腺导管癌。
图23：显示A图多形性腺瘤管腔内非典型上皮细胞。BC这些细胞表达P53、AR，有助于证实该PA的恶性转化。
图24：显示A为多形性腺瘤背景中的涎腺导管，B为P53弥漫阳性，C为AR癌成分核阳性，而多形性腺瘤阴性，D显示GFAP表达突出残留的PA，而涎腺导管癌阴性。
图25：显示A为上皮-肌上皮癌，B为广谱角蛋白突出管腔上皮细胞，C为肌上皮细胞中P40强阳，D为S100强表达肌上皮细胞。
分子遗传学
8q12的基因重排最常见，染色体6p缺失、8q重排及HMGIC 和 MDM2 基因扩增的12q13-15的改变也有报道，上述两个基因可能与多形性腺瘤恶变有关。均染区和双微体扩增见于40%的肿瘤，其他异常包括8q和17pLOH、9p21上的 p16 基因的纯合性缺失、p53基因突变，HMGA2、MDM2、ERBB2 和 HER-2 基因扩增，p16 等抑癌基因启动子甲基化等。第5版建议通过FISH检测到的 PLAG1或HMGA2 重排可作为已存在的PA的标记物，并有助于CXPA的诊断。
鉴别诊断
CXPA中的恶性部分组织学类型多样，应与相应的癌鉴别，特别是与腺样囊性癌、多形性腺癌和涎腺导管癌鉴别，同时具有多种癌组织成分者要和杂交瘤鉴别，主要依据肿瘤中残留的多形性腺瘤的成分。
治疗与预后
包膜内型和微浸润性采用手术切除为主，浸润性需根据癌类型和临床分期进行相应治疗，报道显示，包膜内型和微浸润性预后好。浸润性预后差，可发生局部淋巴结或远处转移。预后与肿瘤大小，癌变部位和癌组织学类型等因素有关。大多数CXPA具有侵袭性，出现高达70%的局部和远处复发。5年生存率范围为25%-75%，据报道，肿瘤> 40mm、多个阳性淋巴结和远处转移会增加死亡风险。
诊断技巧
①包膜内癌需广泛取材，全面评估。
②关注PA复发病例，熟悉CXPA各种形态学特点，当细胞学提示肿瘤细胞多形性、坏死及核分裂像增多，尤其是非典型核分裂时应综合评估，仅出现以上特征不能诊断为恶性。还需要特别注意缺乏恶性细胞学特征的包膜内肌上皮癌在PA中，诊断尤为困难，识图识理第5期就是包膜内肌上皮癌在PA中。
③出现显著的透明样变间质，向癌转化的几率较高，尤其是涎腺导管癌。
联系客服
