乳腺疾病的新发现。基底细胞在乳腺癌的发病过程中扮演什么角色？麻省总医院肿瘤研究中心发现：调节基底上皮细胞的某个基因的突变在乳腺癌形成的过程中发挥了重要作用。
麻省总医院专家通过反复研究女性怀孕期、哺乳期、甚至是癌细胞形成的早期阶段胸部的变化，最终发现乳腺癌的形成与乳腺上皮细胞的两种类型之一-腔细胞有关。腔细胞在哺乳的过程中发挥着重要作用，它是乳导管和分泌奶水的腺泡的连接细胞。一种类型的上皮细胞是前体细胞，它可能预示某些恶性乳腺癌的发生。另一种上皮细胞称为基底细胞，在女性哺乳期，它通常发挥的作用是作为一种收缩元素，促进乳头处奶水的循环分泌，在乳腺癌的形成过程中发挥的作用微乎其微。
但是，现在，麻省总医院肿瘤中心乳腺肿瘤项目的负责人Leif Ellisen博士发现：在女性妊娠期和哺乳期，基底细胞使腔细胞发生了变化。这个结论是在研究控制基底细胞生长和反馈的主调节器时（之前并不为人所知的一种基底细胞和腔细胞之间包括基因p63的细胞传导器）得出的。这个发现后来于2014年1月27日发表在issue of Developmental Cell 1上。Ellisen博士的发现说明旁分泌信号（来自临近细胞的信号）的畸变可能是乳腺癌，尤其是作为生来就有BRCA1基因的女性中的致病因素多样性的原因。
关于三阴性乳腺癌风险的悖论
TNBC是一种攻击性很强的乳腺癌，携带有BRCA1基因的女性通常会患有这种类型的乳腺癌。自TNBC被确诊之始就发现，激素剥夺疗法对这种类型的乳腺癌根本就不起作用。然而，专家发现，在癌细胞形成以前就早早地阻断激素会降低患激素依赖性乳腺癌的风险。Ellisen博士说：“这种临床观察到的悖论说明我们对乳腺癌早期形成阶段的了解并不彻底。”
乳腺的任何一个部分都可能发生乳腺癌，我们虽然知道基底细胞和腔细胞之间是紧密联系的，但是我们并不知道它们在正常的乳腺发育或者是癌变过程中进行的细胞间信号转导的秘密。研究者发现p63基因的胚系突变影响乳腺的发育。于是以Ellisen博士为首的专家组决定用成年的白鼠做实验：只提取出乳腺基底细胞的p63基因。
基底细胞和前体细胞之间的信号传导
令人惊讶的是，在没有p63基因的情况下，前体细胞不能由妊娠期的正常细胞分化为成熟的哺乳期的腔细胞。因此，这些小白鼠妈妈们不能分泌奶水。
“尽管我们只是提取出了基底细胞的p63基因，但是整个腔细胞都受到了影响，” Ellisen博士说。“这说明正常情况下，基底细胞传导给前体细胞的信号是分泌奶水，如果没有p63基因的参与，信号就会沉默”。
这个结果验证了基底细胞和前体细胞之间有信号传导的假设。下一步专家要确定的就是p63基因发出的信号是携带NRG1基因的生长因子，这种生长因子也被称为神经调节蛋白。再次重申，这是证明基底细胞产生NRG1基因-受p63调节-的第一个证据。
大家都知道NRG1基因被绑定在位于前体细胞的上皮细胞生长因子感受器ERBB4上，所以ERBB4被激活后会产生磷酸化反应，从而产生下一个信号传导分子STAT5。STAT5反过来作用于前体细胞上，使其分化为成熟的腔细胞，进而分泌乳液。Ellisen博士的研究表明，基底细胞上的p63基因启动了整个信号传导过程。
去除p63基因会阻碍ERBB4/STAT5的活动，使前体细胞发生突变，导致哺乳失败。Ellisen博士认为，前体细胞分化失败可能会导致乳腺癌。
癌症带来的影响
携带BRCA1基因突变的女性，其前体细胞是不正常的。有些专家认为这种畸变的细胞很可能是某种恶性肿瘤的前兆，如TNBC和另一种较常见的腔B亚型。Ellisen博士解释说：“由于BRCA1基因的携带者也有大量的基底细胞和腔细胞，所以BRCA1基因的突变会改变细胞间的信号传导，从而产生乳腺肿瘤。”
专家们还发现妊娠和哺乳会降低得乳腺癌的风险。Ellisen博士推测，出现这种情况的原因是妊娠后期前体细胞大量耗损以至于所有的细胞都产生了分化，这样就消除了潜在的会诱发乳腺癌的因素。正因为基底细胞信号传导会促使前体细胞分化，所以Ellisen博士的发现恰恰支持了近来流传的基底细胞是一种抑制癌变的细胞的说法。
Ellisen博士现在正在收集那些想要预防乳腺癌发生却携带有BRCA1突变基因的女性的组织。他将通过这些样本来分析：降低细胞间的信号传导是否会提高乳腺癌的发生率；在癌细胞形成前是否会有某种标志出现，从而一旦发生这种情况，可以进行提前干预？以及专家们研究出细胞发生癌变的原理后，是否就能给出一系列的预防方案？
总的来说，这个发现表明：如果想了解癌变的发生机制，专家们必须了解癌症形成的整个微环境，而不仅仅是形成了2~3个癌细胞后再来检测单个癌细胞的类型。Ellisen博士认为：“我们需要在含有癌基因的细胞进行信号转导的环境下来观察癌细胞，只有这样，我们才能了解在癌细胞形成的初始阶段细胞之间是如何相互作用的。”
Reference:
1 Forster, Nicole, Srinivas Vinod Saladi, Maaike van Bragt, Mary E. Sfondouris, Frank E. Jones, Zhe Li, and Leif W. Ellisen. “Basal Cell Signaling by p63 Controls Luminal Progenitor Function and Lactation via NRG1.” Developmental Cell 28, no. 2 （January 27, 2014）：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24412575 2 Polyak, Kornelia, and Andriy Marusyk. “Cancer: Clonal Cooperation.” Nature 508, no. 7494 （April 3, 2014）： 52-53. 3 Polyak, Kornelia, and Raghu Kalluri. “The Role of the Microenvironment in Mammary Gland Development and Cancer.” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 2, no. 11 （November 2010）
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