转载自：CSP女性生殖疾病学组
感谢江苏省妇幼保健院/省人民医院妇幼分院徐祎副主任医师的精彩编译！
高级别子宫内膜间质肉瘤
HGESS伴t(10;17)YWHAE-NUTM2A / B
目前， 2014年版WHO分类中将高级别子宫内膜间质肉瘤（HGESS）定义为“子宫内膜间质起源的恶性肿瘤，具有高级别、圆形细胞形态，有时伴有低级别梭形细胞成分，后者通常表现为纤维粘液样……高级别子宫内膜间质肉瘤常伴有YWHAE-FAM22基因融合……”。
临床表现
患者年龄从28岁到67岁(平均50岁)，经常表现为异常阴道出血。发生于卵巢的HGESS也有个案报道。
大体检查
肿瘤大小从3到9厘米(平均7.5厘米)，显示广泛的肌壁侵犯，子宫外病变可能比子宫肿瘤更广泛。
镜下特征
HGESS常表现为舌状肌层浸润，肿瘤由高级别圆形细胞组成，一半以上的可见低级别梭形细胞区域。圆细胞常排列成实性巢状，少见形态有假腺样、假乳头状和玫瑰花环样结构；也可见性索样分化。肿瘤细胞具有圆形但轻度不规则的细胞核，通常比LGESS的细胞核大，大小约为淋巴细胞的4-6倍。核多形性可以存在，但通常没有未分化子宫肉瘤（UUS）显著。肿瘤细胞具有少至中等量的嗜酸性胞浆，可呈现出“小圆蓝细胞肿瘤”的外观。有纤细的分支状或弯曲的血管网。肿瘤通常核分裂活跃（＞10个/10HPF），常见坏死及淋巴管血管侵犯。相反，低级别梭形细胞成分具有成纤维、纤维或纤维粘液样的形态，显示低至中等的细胞密度。梭形细胞形态温和，细胞核卵圆形到椭圆形，染色质细，核仁不明显。偶尔可见松散的束状排列。核分裂指数≤3个/10HPF。低级别成分中通常无明显坏死。转移性HGESS可呈单相性的圆形细胞或者梭形细胞形态，也可同时具有两种形态。有从经典的LGESS进展到HGESS的病例报道。
免疫组化
低级别梭形细胞成分表达CD10、ER和PR，Ki-67低表达(通常＜1%)。而圆形细胞成分CD10、ER和PR通常是阴性的，Cyclin-D1（>70%的细胞）强表达。c-KIT在圆形细胞成分的的胞膜和胞浆中呈强阳性表达，而梭形细胞区域中呈弱阳性表达。DOG1在两种成分中均呈阴性表达。p53染色呈野生型表达模式， pan-CK、EMA、SMA、desmin、caldesmon、S100、HMB45和Melan-A均为阴性表达。
最近的一份研究中报道了22例伴YWHAE-NUTM2的HGESS，在所有病例中，95%以上的圆形肿瘤细胞的细胞核BCOR免疫组化表达阳性。
分子遗传学特征
ESS中的t(10;17)(q22;p13)由Leunen等人在2003年首先报道，接下来的5年里又有两篇报道。有趣的是，在这三篇报道中，肿瘤由单一梭形细胞成分组成，核分裂指数不等，可见在低级别纤维母细胞或纤维黏液样ESS中常见的小动脉。在另外一篇个案报道中，肿瘤呈小圆蓝细胞肿瘤表现，可见呈玫瑰花环样排列的区域，类似于HGESS中所见。
HGESS具有特征性的YWHAE和NUTM2A/B基因间的框内融合。YWHAE基因产物(14-3-3ε)属于一个广泛的蛋白质家族，该蛋白家族通过结合磷酸丝氨酸-包含蛋白，调节信号转导。因与NUT(NUTM1)的序列具有同源性，FAM22A/B基因被重新命名为NUTM2A/B。
有趣的是，肾脏的透明细胞肉瘤和软组织小圆蓝细胞肉瘤中也存在YWHAE-NUTM2A/B融合。
YWHAE重排似乎是HGESS的特征性改变，在其他妇科肿瘤和瘤样病变中(包括子宫腺肉瘤、癌肉瘤、平滑肌肉瘤、平滑肌瘤和息肉样子宫内膜异位症)均尚未发现YWHAE重排。最近有报道，在一例上皮样平滑肌肉瘤中通过FISH检测发现低频YWHAE重排和NUTM2A/B分离信号。然而，该例肿瘤不表达DESMIN，提示其可能是一例不寻常的ESS。需要注意的是，在YWHAE-NUTM2A/B HGESS中尚未见平滑肌分化的报道。还有报道，在一例子宫血管肉瘤中检测出了YWHAE、FAM22A和FAM22B断裂。然而，这两例报道均没有证实YWHAE-NUTM2A/B融合转录本的存在。
预后和治疗
来自一个三级医疗中心的有限临床资料显示，超过80%的患者处于进展期且在发现后数年内复发。ER和PR表达缺失提示抗激素治疗获益少。鉴于肿瘤的侵袭性，大多数患者接受了肿瘤细胞减灭术和综合治疗。最近一项针对七名患者的小型研究发现，这些肿瘤可能对以蒽环类药物为主的化疗产生反应。
诊断注意事项
具有HGESS形态学特征的肿瘤是否需要通过YWHAE-NUTM2A/B融合基因检测确诊?
鉴于YWHAE-NUTM2 HGESS相当罕见且与LGESS及UUS有显著临床差异，在有可能的条件下，表现出YWHAE-NUTM2 HGESS组织学和免疫组化特征的肿瘤应通过核型、FISH、RT-
PCR或基于NGS的RNA测序确认YWHAE-NUTM2融合。此外，考虑到我们认识到的与组织学高级别的ESS有关分子改变越来越多，基因分析(特别是基于NGS的RNA测序分析)可以帮助识别HGESS的具体基因分型。与上述观点一致，Sciallis等人描述了HGESS的三种形态学亚型，并发现YWHAE重排仅在核分裂活跃且伴坏死的高级别圆形细胞肿瘤中检测出。在该形态学亚型的6例肿瘤中，4例存在YWHAE重排。
高级别子宫内膜间质肉瘤
伴ZC3H7B-BCOR融合的 HGESS
目前，2014年WHO中仅将YWHAE-NUTM2融合肿瘤置于HGESS类别下。然而，近期亦有文献报道了另一组ESS，该组肿瘤具有ZC3H7B-BCOR基因融合、呈现高级别组织学形态、临床生物学行为较LGESS更具侵袭性。这些肿瘤在形态学上与粘液样平滑肌肉瘤相似，而且至少部分过去被误诊为粘液样平滑肌肉瘤。因其不同于LGESS的高级别形态，以及这些肿瘤侵袭性的生物学行为，在本综述中它们也被列为高级别类别下。
临床表现
患者年龄从28岁到71岁(平均52岁)，有阴道出血、盆腔疼痛，和/或痛经症状。大约一半的患者就诊时已是进展期。
大体检查
肿瘤通常呈肉质样或橡胶样、棕褐色或灰白色的肿块，也可以呈息肉样。肿瘤大小从1.5厘米到12厘米(平均7.7厘米)。可见宫内多发肿瘤。
镜下特征
肿瘤呈现舌状浸润或具有宽而不规则的边界。肿瘤细胞密度均一，呈杂乱束状排列。细胞呈梭形，有中等大小的卵圆形、梭形或圆形的核。细胞核染色质分布均匀，核仁不明显。可见明显的核多形性，但很少见。几乎所有的肿瘤都可见广泛的粘液样间质;也可以见到胶原斑块。多数肿瘤核分裂像指数≥10/10 HPF。坏死主要为梗死型，超过一半的病例中可见淋巴血管浸润。没有特殊的血管形态。
免疫组化
伴ZC3H7B-BCOR的HGESS 一致表达CD10，81%的病例呈弥漫性强阳性。少部分病例可出现部分肌源性分化标记的表达。在一组16例肿瘤中，6例仅有一个平滑肌标记物的局灶性染色(5例SMA和1例desmin)。另有1例肿瘤同时表达SMA和h-caldesmon，但缺乏desmin的表达。ER和PR表达情况不定。BCOR免疫组化仅在50%的肿瘤中呈弥漫阳性。大约80%的肿瘤Cyclin D1阳性。
分子遗传学特征
肿瘤特征性的存在t(X;22)(p11;q13)，导致ZC3H7B和BCOR基因融合。
BCOR (BCL6辅抑制因子)与在ESTs中重排的其他基因相似，是PRC复合体的一部分，通过共价修饰组蛋白促进转录抑制。BCOR在正常组织中有许多功能。BCOR的改变可导致发育障碍(OFCD综合征, Lenz小眼)以及各种血液系统和实性脏器的恶性肿瘤。
BCOR重排和YWHAE一样在HGESS、肾脏的透明细胞肉瘤和软组织小圆形蓝细胞肉瘤中发现。这些重排似乎相互排斥。虽然BCOR和YWHAE均在染色质重塑中起着重要作用，但这两个基因之间的关系尚不清楚。有趣的是，BCOR免疫组化仅在半数伴BCOR重排的肿瘤中呈阳性表达，但在全部伴YWHAE重排的肿瘤里均呈阳性表达。已证实，伴YWHAE-NUTM2融合的肿瘤中BCOR mRNA表达上调。
预后和治疗
半数ZC3H7B-BCOR HGESS发病时即为FIGO III期。有限的临床数据表明，与LGESS相比，这些肿瘤具有更侵袭性的临床行为。复发和淋巴结、骶骨/骨、盆腔/腹膜、肺、肠及皮肤转移均有报道。肿瘤对化疗、放疗和芳香化酶抑制剂的治疗反应差。
诊断注意事项
如何区分纤维性/纤维粘液样LGESS、伴有低级别梭形细胞成分的YWHAE-NUTM2A/B HGESS和ZC3H7B-BCOR HGESS?
广泛取材通常可以把具有圆细胞成分的YWHAE-NUTM2 HGESS与具有纤维或纤维粘液样特征的LGESS区分开来。与纤维或纤维粘液样LGESS以及YWHAE-NUTM2 HGESS的梭形细胞成分相比，大多数ZC3H7B-BCOR HGESS至少有灶性高核分裂活性（>10/10 HPF）区域，可以出现更明显的浸润性边界，且通常呈现出更显著的细胞学异型性/核多形性。弥漫性CyclinD1和/或BCOR的表达可能有助于ZC3H7B-BCOR HGESS与LGESS亚型及YWHAE-NUTM2 HGESS中的梭形细胞成分间的鉴别。在YWHAE-NUTM2 HGESS中的梭形细胞成分成分中，CyclinD1和BCOR不表达或者仅有弱或灶性表达。为了准确区分这些肿瘤，常需要基因重排以确诊。
如何区分ZC3H7B-BCORHGESS和粘液性平滑肌肉瘤?
与粘液性平滑肌肉瘤相比，BCOR重排的HGESS倾向表现为舌状肌层浸润，细胞密度均一，胞核呈卵圆形/梭形。平滑肌肉瘤则倾向于表现出破坏性的生长模式、细胞密度不一和椭圆形/雪茄状的细胞核。此外，BCOR重排的肿瘤更常见CD10弥漫性强阳性，平滑肌标记物染色阴性或仅有有限的平滑肌标记物染色阳性；而粘液性平滑肌肉瘤的免疫组化表达则会显示更加确定的肌源性分化。粘液性间叶肿瘤中desmin阴性（即使SMA和/或h-caldesmon阳性）应立即考虑是否为ZC3H7B-BCOR HGESS，并做相应的基因融合检测。
文献原文信息：
Endometrial stromal sarcomas and related neoplasms:newdevelopments and diagnostic considerations. Hoang L, Chiang S, Lee CH. Pathology (February 2018) 50(2), pp. 162–177.
