引言
子宫内膜癌与来自宫体、宫颈甚至更远部位肿瘤的鉴别，具有重要临床意义，具体如分期、治疗方案等均有显著差异。国际妇科病理学会子宫内膜癌项目组也意识到了这一问题，在《International Journal of Gynecological Pathology》杂志进行了专文介绍。
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子宫内膜癌已成为大部分发达国家最常见的妇科肿瘤，一般结合临床及影像学、加之病理特征即可明确诊断。不过，部分病例（大部分是腺癌）可能很难确定肿瘤是来自宫体、还是宫颈，而不同部位肿瘤的治疗却有显著不同。与此类似，肿瘤出现多灶性播散，如同时累及子宫内膜、输卵管、卵巢时，即使对切除标本仔细检查，可能也很难确定肿瘤的原发部位。这种情况下原发部位的确定对于临床分期、是否辅助放化疗等都很有意义。国际妇科病理学会（International Society of Gynecological Pathologists）子宫内膜癌项目组针对这类“与隔壁老王”的鉴别诊断问题，在国际妇科病理学会官方期刊《International Journal of Gynecological Pathology》杂志进行了专文介绍。
一． 宫颈腺癌与子宫内膜腺癌的鉴别
宫颈腺癌与子宫内膜腺癌的鉴别对于临床治疗十分重要；同时这一鉴别又存在诸多困难，具体如形态学存在重叠，影像学很难确定肿瘤部位；即使在子宫切除的大标本中、肿瘤的主体部分可能也不是原发灶，因为较小的原发肿瘤也可在其他部位表现为较大病灶。免疫组化有助于肿瘤来源的确定，但仍需结合腺癌的具体亚型来选择一组标记物，且没有固定的“套餐”可用于所有子宫内膜腺癌和宫颈腺癌的鉴别。具体说来，免疫组化标记物的选择需根据子宫内膜癌是子宫内膜样癌、还是浆液性癌而定；如为子宫内膜样癌还需确定是低级别、还是高级别；宫颈腺癌则需考虑是高危型HPV相关腺癌（普通型腺癌）、还是与HPV无关的少见亚型（如胃型腺癌、中肾管腺癌、透明细胞腺癌）。
高危型HPV相关（普通型）宫颈腺癌与子宫内膜低级别子宫内膜样腺癌的鉴别
鉴于以下原因，高危型HPV相关的宫颈腺癌与子宫内膜常见的子宫内膜样腺癌（一般为低级别）鉴别可能有难度：
（1） 细胞分化具有共同点。这两种肿瘤均可有黏液样及子宫内膜样特征。高危型HPV相关的宫颈腺癌最常见特征即为黏液样特征与子宫内膜样特征混杂存在，常伴大量位于腺体顶端的核分裂、位于基底处的凋亡小体。细胞核常深染，腺腔呈打孔状（punched-out）。常见不同程度黏液分化，偶有病例具有显著黏液特征，但并不常见。有些病例会出现子宫内膜样特点，即假子宫内膜样（pseudoendometrioid），但真正的子宫内膜样分化并不常见。尤其宫颈腺癌中，很少出现大部分低级别子宫内膜样腺癌中特征性的形态温和的鳞状成分（桑葚体）。
图1. 高危型HPV相关宫颈腺癌，A、B示既有子宫内膜样特征、又有黏液特征的情况，图中伴大量核分裂及凋亡小体；C示显著黏液分化特征、D示显著假子宫内膜样表现。
大部分子宫内膜的腺癌是子宫内膜样腺癌，但可以有不同程度的黏液分化；与黏液腺癌的区别在于后者50%以上的肿瘤细胞具有大量胞质内黏液。低级别子宫内膜样腺癌一般并不出现显著核分裂及大量凋亡小体，而这些是高危型HPV相关宫颈腺癌的特点；当然这一点并不绝对。
（2） 结构具有共同点。这两种肿瘤大部分均具有显著腺样结构，均可出现乳头状及绒毛腺管状生长。
图2. 高危型HPV相关宫颈腺癌中可出现绒毛腺管状结构，类似子宫内膜的子宫内膜样癌某些亚型，但这种情况下特征性的细胞学表现（即前述子宫内膜样分化、黏液分化混杂，以及大量核分裂、凋亡小体）有助于确定是高危型HPV相关宫颈腺癌。
（3） 活检/刮宫标本、或子宫切除标本中，可见子宫内膜和宫颈可均有受累。
（4） 无可确定的前驱病变。这一问题在活检及刮宫标本中经常遇到，如子宫内膜及宫颈均有累及，甚至子宫切除标本中也可能难以确定。这种情况下，可能因癌过度生长而找不到前驱病变，也可能是由于前驱病变确定困难；后者如宫颈腺癌累及子宫内膜时、类似非典型增生；反之子宫内膜的子宫内膜样腺癌累及宫颈时，类似宫颈腺癌的前驱病变、或宫颈腺体恶性增生。
（5） 肿瘤主体部位并不一定是原发灶。部分宫颈腺癌常在宫颈处仅有局限累及、但子宫内膜处却有显著病变、甚至累及子宫肌层，从而类似原发的子宫内膜癌累及了宫颈。相反，较小的子宫内膜腺癌病灶也可表现为显著的宫颈受累。
解读
常规工作中，一般几项免疫组化指标即可鉴别出大部分子宫内膜的低级别子宫内膜样腺癌和高危型HPV相关的宫颈腺癌，详见表1。以往常用指标为CEA、vimentin，但目前推荐最常用指标为p16、ER和PR。一般推荐一组指标而不要单独依赖某一具体指标进行鉴别，以避免因异常阳性或阴性而导致误判。
表1.宫颈腺癌与低级别子宫内膜腺癌的免疫组化鉴别
备注：
1：有少量病例还会有表达，一般是ER>PR，即部分为ER+/PR-、部分为ER+/PR+；
2：p16表达不一，可为局灶阳性、直至广泛阳性不等，但一般并无弥漫阳性（极少数例外）；
3：敏感性欠佳。
就鉴别高危型HPV相关宫颈腺癌与子宫内膜的子宫内膜样腺癌单一指标而言，最有用的可能是p16，但应注意对其着色模式进行仔细判读。高危型HPV相关宫颈腺癌中，p16呈弥漫性、中等程度至强阳性。所有肿瘤细胞均为阳性，说明这类肿瘤中HPV介导的分子改变最终导致p16过表达，因此p16弥漫性中等程度至强阳性可作为这种情况下高危型HPV感染的替代性指标。在肿瘤组织内通过原位杂交或其他分子检测方法检出高危型HPV，其实是这组宫颈腺癌的定义性指标；不过，DNA原位杂交检测或其他分子检测方法并非100%敏感。
图3. 高危型HPV相关宫颈腺癌免疫组化特征性结果即p16弥漫阳性（A），这表明存在高危型HPV，具体可通过DNA原位杂交检测出来（B）。
子宫内膜所有级别的子宫内膜样腺癌均可出现不同程度的p16片状阳性，可自局限性至广泛着色不等，不过阳性细胞（非弥漫性、马赛克样）一般<80%，即散在不着色区、或散在阴性细胞。
某些子宫内膜样腺癌（包括伴显著黏液样分化/化生性改变者）也会出现较广泛的p16表达，但着色强度一般不会达到高危型HPV相关宫颈腺癌那样的强度；只要标本不是太小，一般都会存在阴性区域。子宫内膜极少数子宫内膜样腺癌会有p16的弥漫表达，类似高危型HPV相关宫颈腺癌中所见。
图4. 子宫内膜的子宫内膜样癌免疫组化p16示例：FIGO分级1级的低级别肿瘤（A），一般为斑片状表达（B）；当然也有些肿瘤不管级别如何（图C为另一例FIGO分级1级的肿瘤），可出现p16较为广泛的表达，但这种情况下一般会混有不着色的病灶（D）；此时虽然为广泛表达，但并不时高危型HPV相关宫颈腺癌中的完全弥漫阳性（可与图3比较）。
图5. 子宫内膜的子宫内膜样癌免疫组化p16示例：高级别肿瘤也可出现p16的斑片状表达，本图分别示FIGO分级2级、3级肿瘤。
图6. 子宫内膜的子宫内膜样癌免疫组化p16示例：某些低级别肿瘤伴广泛化生性改变时，可出现较广泛的p16表达，但一般会混有不着色病灶。
高危型HPV相关宫颈腺癌一般并不表达ER/PR；部分肿瘤可有ER表达，一般也是较弱的局灶性，少数情况下会有ER、PR的表达。子宫内膜的子宫内膜样腺癌一般会表达ER、PR，但部分肿瘤、尤其高级别者可为阴性。综合来看，仅p16、或结合ER/PR，可将大部分高危型HPV相关宫颈腺癌和子宫内膜的低级别子宫内膜样腺癌区别开来。
图7. 高危型HPV相关宫颈腺癌一般并不表达ER、PR（A、B）；虽然有时会有不同程度表达、但多为ER阳性（C）而PR阴性（D）。相反，子宫内膜的子宫内膜样腺癌一般会表达ER（E）、PR（F），但并非绝对。
如前所述，部分病理医师（但并非全部）发现CEA和vimentin在鉴别高危型HPV相关宫颈腺癌和子宫内膜的子宫内膜样腺癌中有意义：后者大部分为vimentin阳性、CEA阴性，而大部分HPV相关宫颈腺癌的免疫组化则与此相反。不过，实际工作中这两项指标的应用却有一定问题，具体有：（1）部分病例中可能仅为局灶表达；（2）由于CEA在鳞状成分（宫颈腺癌中常见）可阳性表达、在子宫内膜样腺癌中可出现在腺体顶端的（apical）着色，部分普通型宫颈腺癌又可出现CEA阴性，因此很难进行判读；（3）vimentiin的着色部位很难确定是腺体、还是间质细胞；（4）伴黏液分化的肿瘤常不管来源是哪里，均出现CEA的表达、vimentin不表达。
需要指出的是，CD10对于子宫内膜间质也并不特异，宫颈处间质也可出现CD10的表达，因此该指标在确定肿瘤部位或来源方面也没有作用。
未完待续
参考文献
Stewart CJR,Crum CP,McCluggage WG,etal.Guidelines to Aid in the Distinction of Endometrial and EndocervicalCarcinomas, and the Distinction of Independent Primary Carcinomas of theEndometrium and Adnexa From Metastatic Spread Between These and OtherSites[J].International journal of gynecological pathology,2019,38 Suppl 1:S75-S92.
DOI:10.1097/PGP.0000000000000553
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