弥漫性星形细胞和少突胶质细胞肿瘤（2）

儿童弥漫性星形细胞瘤

虽然儿童弥漫性星形细胞瘤与成人弥漫性星形细胞瘤在组织形态学上非常相似，但该疾病在儿童和成人之间有许多重要的区别：①临床病理方面：大多数儿童弥漫性星形细胞瘤位于大脑半球，很大一部分位于丘脑，这是成人弥漫性星形细胞瘤的一个少见部位。约75%的成人病变发生间变性进展，但在儿童肿瘤中很少见；②遗传学方面：儿童弥漫性星形细胞瘤的主要特征是存在MYB和BRAF的改变。在大约25%的儿童弥漫性星形细胞瘤中检测到MYB的扩增或重排。还描述了MYBL1的重排。其他儿童弥漫性星形细胞瘤含有BRAF V600E突变、FGFR1改变或KRAS突变。儿童弥漫性星形细胞瘤罕见H3 K27M突变，通常存在于儿童高级别胶质瘤中。成人弥漫性星形细胞瘤中常见的IDH1、IDH2、TP53和ATRX突变在儿童肿瘤中不存在。

肥胖型星形细胞瘤，IDH突变型

【定义】一种IDH突变型弥漫性星形细胞瘤的变异型，其特征是存在20%以上比例的肥胖的肿瘤性星形细胞（肥胖星形细胞）。

【ICD-0编码】9411/3

【分级】 IDH突变型肥胖型星形细胞瘤在组织学上对应于WHO II级。

【流行病学】诊断时的患者平均年龄40岁，中位年龄42岁，男女比例2:1。

【部位】可发生在中枢神经系统的任何部位，最常见的是额叶和颞叶。

【肉眼检查】肥胖型星形细胞瘤与其他低级别弥漫性胶质瘤没有本质上的不同。肿瘤无明星边界，切面灰色、实性或黏稠质软及微囊变。

【显微镜检查】肥胖细胞应占所有肿瘤细胞的大约20%以上；肥胖细胞的特征是丰满、玻璃状、嗜酸性的多角形细胞。细胞核通常位于一侧，有小而明显的核仁和致密的聚集的染色质。血管周围淋巴细胞套常见。肿瘤细胞胞质GFAP阳性，细胞核p53蛋白常阳性。

【遗传表达谱】IDH突变型肥胖型星形细胞瘤的特征是TP53突变频率高达80%。

【预后及预测因素】与其他弥漫性星形细胞瘤相比，肥胖型星形细胞瘤进展为间变性（肥胖型）星形细胞瘤和IDH突变型胶质母细胞瘤更常见。

图1 肥胖型星形细胞瘤：肿瘤具有丰富的嗜酸性胞质，核位于一侧（A），可见血管周围淋巴细胞浸润形成淋巴套（B）。

弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型

【定义】无IDH基因突变的弥漫浸润性星形细胞瘤。IDH野生型弥漫性星形细胞瘤是少见的。发生于成人的大多数组织学形态类似于弥漫性星形细胞瘤但没有IDH突变的胶质瘤可以通过额外的遗传分析重新分类为其他肿瘤。符合这一诊断的肿瘤很可能构成多种实体，因此可以表现为多种临床过程。因此，IDH野生型弥漫性星形细胞瘤被认为是一个暂定实体。

【脑胶质瘤病生长模式】像其他弥漫性胶质瘤一样，弥漫性星形细胞瘤在最初的临床表现中可表现为广泛累及中枢神经系统的脑胶质瘤病模式，受影响的区域从一个大脑半球的大部分（三个或更多叶）到两个大脑半球，还累及深灰质结构、脑干、小脑和脊髓。更多细节参见IDH-野生型间变性星形细胞瘤。

弥漫性星形细胞瘤，非特指型

【定义】一种具有弥漫性星形细胞瘤形态学特征的肿瘤，但其IDH突变状态尚未完全评估。对弥漫性星形细胞瘤中IDH突变状态的全面评估包括对IDH1密码子132和IDH2密码子172突变的序列分析，其中IDH1 R132H突变为免疫组织化学染色阴性。

【ICD-0编码】9400/3

间变性星形细胞瘤，IDH突变型

【定义】一种弥漫性浸润性星形细胞瘤，具有局灶性或散在间变，显著的增殖活性，伴IDH1或IDH2基因突变。间变性星形细胞瘤可以起源于低级别弥漫性星形细胞瘤，但更常见的诊断是没有低度恶性前体病变的迹象。在缺乏1p/19q共缺失的情况下，形态学上出现类似少突胶质细胞瘤的成分可符合该诊断。间变性星形细胞瘤有进展为IDH突变型胶质母细胞瘤的趋势。

【ICD-0编码】9401/3

【分级】IDH突变型间变性星形细胞瘤在组织学上对应于WHO III级。一些回顾性研究表明，在目前的治疗环境下，IDH突变型间变性星形细胞瘤的临床病程可能仅比IDH突变型弥漫性星形细胞瘤（WHO II级）稍差，但这在其他研究中未发现。虽然根据组织学形态，IDH突变型间变性星形细胞瘤被WHO定为III级，但区分IDH突变型间变性星形细胞瘤和IDH突变型弥漫性星形细胞瘤的分级算法可能需要改进。

【同义词】高级别星形细胞瘤（不推荐）

【流行病学】IDH突变型间变性星形细胞瘤好发平均年龄为38岁的患者。然而，在发现IDH突变作为分子标记之前，间变性星形细胞瘤的诊断仅基于组织学证据。前IDH时代的数据显示，诊断时患者的平均年龄约为45岁，男女比例为1.6:1。在一项基于人群的研究中，活检时患者的平均年龄为46岁。美国2007-2011年期间基于人口的登记数据显示，年发病率为0.37例/10万人，男女比例为1.39:1，诊断时患者中位年龄为53岁。在一项纳入IDH突变数据并包括562例IDH突变间变性星形细胞瘤的研究中，患者就诊时的平均年龄为36岁，平均年龄为38岁，与WHO II级IDH突变型弥漫性星形细胞瘤相似。

【部位】IDH突变型间变性星形细胞瘤可以发生在中枢神经系统的任何部位，但最常见于大脑。这些肿瘤像其他IDH突变型弥漫性胶质瘤（包括少突胶质细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤和IDH突变型胶质母细胞瘤）一样，好发于额叶。

【临床特征】症状类似于WHO II级弥漫性星形细胞瘤。在一些伴WHO II级弥漫性星形细胞瘤病史的患者中，有神经功能缺损、癫痫发作和颅内压增高迹象（取决于肿瘤的位置、水肿的程度和病变周围的肿块影响）。间变性星形细胞瘤患者通常在几个月后出现，没有WHO II级星形细胞瘤的证据。

【影像学】IDH突变型间变性星形细胞瘤表现为低密度的界限不清肿块。与WHO II级弥漫性星形细胞瘤不同，通常观察到部分对比增强，但没有胶质母细胞瘤的中典型的央坏死环增强。随着肿瘤周围水肿的发展，肿瘤生长更快，可导致肿块移位和颅内压升高。

【扩散】像其他弥漫性胶质瘤一样，间变性星形细胞瘤通常以脑中弥漫性浸润性生长为特征。偶尔，软脑膜扩散很明显。

图2右侧额颞区间变性星形细胞瘤可见与邻近脑结构和局灶性囊肿的边界不清（A）。额颞间变性星形细胞瘤含有一个大囊，但肉眼看不出坏死（B）。伴胼胝体、尾状核和穹窿弥漫性双侧浸润的间变性星形细胞瘤。穹窿明显增大，并见出点状出血（C）。

【肉眼检查】像WHO II级弥漫性星形细胞瘤一样，间变性星形细胞瘤倾向于浸润周围的大脑，而不会造成明显的组织破坏。这通常会导致侵入结构的显著扩大，如邻近的脑回和基底神经节。切面上看，间变性星形细胞瘤因细胞密度高而识别肿块，在某些情况下，与WHO II级弥漫性星形细胞瘤相比，其与周围脑结构的区别更明显。肉眼可见的囊肿并不常见，但通常有颗粒不透明和质软区域。WHO III级间变性星形细胞瘤和WHO II级弥漫性星形细胞瘤通常很难区分。

【显微镜检查】

① 组织病理学主要特征是弥漫浸润的星形细胞瘤，与WHO II级肿瘤相比，其核分裂象增加，通常伴有明显的核异型性和富于细胞性。核分裂象应在标本大小的背景下进行评估。在小标本中，例如立体定向活检标本，单个核分裂象表明显著的增殖活性；在这种情况下，Ki-67标记可能会有所帮助。在大的切除标本中，少量的核分裂象并不足以达到WHO III级标准。局部或弥漫性高细胞密度是重要的诊断标准；但是即使在细胞数少的情况下，如果有明显的核分裂象仍可诊断。随着进行性间变，核形态变得更加不典型，核大小、形状、粗糙度和染色质分散的变化增加，核仁突出和数量增加。间变的其他迹象包括多核肿瘤细胞和异常核分裂象，但这些不是WHO III级的强制性特征。根据定义，无微血管增生（多层血管）和坏死。

②增生：与WHO II级弥漫性星形细胞瘤不同，间变性星形细胞瘤有核分裂象。由Ki-67增殖指数通常为5～10%，但在范围的一端与低级弥漫性星形细胞瘤的值重叠，在另一端与胶质母细胞瘤的值重叠。然而，即使在同一肿瘤内，该指数也可能有很大差异。

③免疫表型：总的来说，间变性星形细胞瘤的免疫组织化学特征概括了WHO II级弥漫性星形细胞瘤的特征，与其共有的组织遗传学和分子基础一致。IDH突变型间变性星形细胞瘤通常表达GFAP，并经常表现出p53强而弥漫的核阳性表达。大多数表达R132H突变IDH1（反映其潜在的IDH突变状态），并显示ATRX核阴性表达。

【细胞起源】

细胞起源未知。WHO II级和III级弥漫性星形细胞瘤、IDH突变型胶质母细胞瘤和少突胶质细胞瘤都携带IDH突变这一事实表明它们可能共享一个不同于IDH野生型胶质母细胞瘤和毛细胞星形细胞瘤（即缺乏IDH突变的胶质细胞瘤）的起源细胞。

【遗传表达谱】间变性星形细胞瘤的分子特征在很大程度上概括了WHO II级IDH突变型弥漫性星形细胞瘤的分子特征。根据定义，所有肿瘤存在IDH1或IDH2突变，大多数肿瘤存在TP53和ATRX改变。弥漫性星形细胞瘤谱系中间变性进展的强有力的分子相关性尚未建立，因为IDH突变型和IDH野生型肿瘤之间的生物学差异只是最近才出现。然而，与WHO II级IDH突变型星形细胞瘤相比，WHO III级肿瘤染色体9p和19q缺失的频率更高。

【预后及预测因素】

①临床预后因素：此分类之前，肿瘤患者的中位生存期为3～5年，但在患者年龄较大和表现不佳的情况下有显著差异，这两种情况都与较差的预后有关。在通过IDH突变状态对间变性星形细胞瘤进行亚分型的时代，生存率估计有更大的差异（见遗传改变）。诊断时手术切除的范围似乎也影响结果。

②增生：通过核分裂象计数或Ki-67增殖指数估计的增殖活性不能预测间变性星形细胞瘤。

③组织病理学因素

组织学因素与间变性星形细胞瘤的预后无关，但尚未在IDH突变型间变性星形细胞瘤中对其进行仔细评估。

④遗传学改变：IDH1/2突变与更好的预后相关，而IDH野生型间变性星形细胞瘤的预后与IDH野生型胶质母细胞瘤相似。文献对562例IDH突变型间变性星形细胞瘤的研究显示中位生存期为9.3年。EGFR扩增、7q获得和10q损缺失的基因型与预后更差有关。当小分子抑制剂或疫苗等IDH靶向疗法可用时，IDH突变可能作为一种预测性生物标志物。

突变型IDH催化2-羟基戊二酸的形成，这可能通过磁共振波谱或在体液中监测。然而，这些方法的临床价值还有待验证。

图3 间变性星形细胞瘤：涂片标本显示不同程度的细胞核异型性。

图4 间变性星形细胞瘤：细胞密度中等，明显的核不典型和核分裂象。

图5 间变性星形细胞瘤：显著的核多形性，中间可见非典型核分裂象（A）。肿瘤富于细胞，核深染、不规则，所谓的裸核出现在原纤维背景中，可见两个核分裂像（B）。

图6  IDH突变间变性星形细胞瘤：一个轮廓清晰的病灶，细胞密度高、核分裂象活性和缺乏GFAP表达（左）。这种病灶出现在间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中，并可能代表因获得额外的遗传改变而产生的新克隆，表明向更高级别的去分化和恶性肿瘤发展（A）。GFAP阳性表达（B）。图C显示增殖标记MIB1（Ki-67）的阳性表达情况，包括细胞有丝分裂。