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史上最贵药物赔大了，而且患者也没有从中获益。事实上，它只在2012年被批准商用了一次。
上面提到的药物是一种用于乳糜微粒分解酶再造的基因制剂（alipogene tiparvovec），也称格利贝拉（Glybera）。它被誉为西方世界首例基因疗法，它的诞生激起了一次爆炸式的对基因替代治疗的投资热潮。
但是去年秋天，当柏林医生伊丽莎白?斯坦哈根?缇森（Elisabeth Steinhagen-Thiessen）想给患者施用格利贝拉时，发现并不容易。她必须向德国监管机构提供一份字典那么厚的档案，然后亲自致电德国医疗保险机构，要求对方为这一百万美元买单。（DAK是德国最大，而且历史最悠久的保险公司，其历史可以追溯到1773年。）
去年九月，她曾给一位43岁的女患者注射了40剂格利贝拉，用于治疗她的罕见遗传疾病——脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）。体内缺乏这种酶的患者不能正常代谢血脂。“当你给她抽血的时候，抽出来的不是红色的血浆，更像是奶油，”斯坦哈根?缇森大夫说。这种疾病的症状之一是轻微腹痛，这位患者已经因此住院了至少40次。
一剂格利贝拉中含有数以千亿的病毒，它们携带着促使人体分泌脂蛋白脂酶的基因片段。斯坦哈根?缇森表示，这项治疗方案已经在夏利特医院（Charité）获得成功。她的患者已经不用频繁出入急诊室，可以像你我一样过上了正常人的生活。
但是单一个案只能证明格利贝拉是一次失败的尝试，问题就在于它百万美元的天价和及其稀少的患者群体。我们无法获取足够样本来了解它的疗效到底如何。
开发格利贝拉的优尼库尔公司（UniQure），总部位于阿姆斯特丹和莱克星顿。去年秋天，该公司计划申请美国政府批准，将欧洲销售部门过渡给意大利制药商基耶西（Chiesi Farmaceutici）。此举对于优尼库尔将是一次重大挑战。
“通过多番尝试，我们已经知道什么该做，什么不该做。但是我们仍然不能在商业上取得成功。这对公司来说是过度的消耗。”优尼库尔CEO丹?索兰（Dan Soland）说道。优尼库尔现正致力于开发其他的基因疗法，其中就包括针对血友病的药物。
格利贝拉成了赔钱买卖，这已经成了基因疗法界的反面典型。不过，彻底治愈罕见遗传病的技术已经成功吸引了大量投资者的眼球，一针基因制剂可以在细胞中改写患者的遗传编码，其效果能维持多年甚至一生。
在中国，除了格利贝拉，至少还有一种基因疗法被批准进入市场。它通过对癌细胞添加基因片段的方式治疗癌症。去年年底阿姆根公司（Amgen）获批生产利用疱疹病毒抗皮肤癌药物伊姆利基（Imlygic）。
罕见疾病的基因制剂，欧洲每年仅14例适用
对治愈遗传疾病的需求使得基因疗法保有巨大商业潜力，很快将有更多的治疗方案进入市场。今年四月欧洲当局给葛兰素史克（GlaxoSmithKline）推出的一款治疗重症复合免疫缺陷的药物开了绿灯。预计2017年，能投入使用。
一家名为斯巴克（Spark Therapeutics）的费城公司将有可能获得联邦政府批准，推出部分治愈因免疫缺陷导致失明的基因制剂。和格利贝拉所针对的代谢问题一样，这两种遗传疾病都是异常罕见疾病。据葛兰素史克估计，每年全欧洲只有14例重症复合免疫缺陷患者重见光明。
当罕见疾病遇上了一次性的超新兴技术，随之而来的必然是高昂的费用。分析人士指出，若希望通过斯巴克疗法使单眼复明，需耗资50万美元。据悉，目前有近670种基因疗法正在测试阶段，另有68种已经进入第三阶段实验。再生医学联盟的顾问莫利?鲁芬（Morrie Ruffin）说：“面对巨大的蛋糕，我们能看出商家们急火攻心。但大家考虑的都是如何变现，事先规划不足。”
葛兰素史克的高管们表示，他们不希望再要价近百万美元。靠着每年350亿美金的收入，公司并不指望基因治疗谋利。
“从纯粹赚钱的角度来看，这是一个挑战，”葛兰素基因疗法开发负责人斯文?基利（Sven Kili）说道。 “这是一项一劳永逸的技术，你不可能指望回头生意，而且本身目标群体非常之小。投资人听到这样的项目肯定打退堂鼓。“他说，葛兰素史克公司正在考虑用远远低于格利贝拉的价格推出接下来的基因治疗产品。
毋庸置疑，2012年推出的格利贝拉具有里程碑式的意义。结果证明，一度被贴上高风险标签的基因疗法也可以温和的转型商业化。至今已有很多制药公司表示了对此题目的兴趣。投资银行派卜?杰弗瑞（Piper Jaffray）表示，2015年是基因疗法界最重要的一年。去年全美十家基因疗法企业创造了约20亿美元的价值。
“没有人知道这是否会是一个可行的战略，”加州大学伯克利分校的基因治疗病毒的专家，同时也是优尼库尔的董事戴维?谢弗说道（David Schaffer）。“这仅仅是一个促使人们跨越认知边界的巨大动力而已。 ”
重组，获批，上市，即使商业前景不佳，也不放弃
优尼库尔的前身是阿姆斯特丹分子治疗公司，1998年从阿姆斯特丹大学独立出来。当时医生们关注一种酶，也就是前文提过的脂蛋白脂肪酶，它从人类肌肉中产生，用以分解血液中的脂类。有些人体内控制分泌这种酶的基因片段发成突变，导致血液中的脂类不能被分解。
阿姆斯特丹公司花了100多万美元测试这类药物并申请欧洲医药监管部门审批，但官方还没有具备审核如此先进技术的能力。比如最初，监管部门表示，他们需要342例患者的临床数据。公司高管无奈地指出，当时据统计全欧洲只有200人身患此类疾病。
“备案是一个噩梦般的经历，”现生物技术投资人，曾在阿姆斯特丹公司任首席医疗官的桑德?范?德芬特（Sander van Deventer）说。 “他们还没有足够的水平来审批如此先进的疗法”。
格利贝拉的研究数据并不能作为疗效的确凿证据。这项疗法只在三个开放性研究中应用过27例，这说明没有对一例患者使用过安慰剂。这27个案例从未显示出受试血脂的长期改变。尽管该公司认为药物有效的降低了并发症如胰腺炎等的发作频率，减轻了患者的痛苦。
安慰剂效应，指病人虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，而让病患症状得到舒缓的现象。通过双盲试验可以检测药品是否确实有效，即医生和受试都不知道哪颗药丸是真药，哪颗是安慰剂，只有测试人员知道。
截至2012年，该公司已经两次尝试说服欧洲监管机构，但均以失败告终。于是它决定重组，合并为UniQure，从而成功获批。 “即使商业前景并不好，我们也不想放弃。”范?德芬特说。
药品获批一年后，UniQure才得以在纳斯达克上市，并筹得8200万美元。虽然格利贝拉的商业化是公司的第一要务，但去年秋天，在美国食品药品监管局明确表示支持新型昂贵实验之后，优尼库尔选择放弃其计划并出售该药物。
格利贝拉也没能成功说服欧洲当局为进一步的实验买埋单。去年，法国政府表示他们不会为继续研发此药物拨款。同时德国裁定格利贝拉的作用为“不可量化”。医生只能因人而异地处理个案。在大力支持技术研发的荷兰，格利贝拉都被该卫生部长质疑是制药公司哄抬物价的手段。
要价100万美金的格利贝拉受到广泛质疑
有人认为基因治疗费用应分期支付，而且是在他们能继续工作的前提之下。但是，这是不可能的。因为跟踪药物疗效没有近路可抄。
“一次付清对于患者压力的确太大了，但是他们也表示愿意预付全款。不过，这已经在欧洲激起民愤了，格利贝拉被戏称为‘一针百万’。而且似乎渐渐形成反抗气候，极端人士声称一分钱也不该付，'范?德芬特说。
现在看来，当初对于格利贝拉的销售预期都显得太过乐观（去年年初，一位分析师预计每年约有5700万的峰值收入）。部分原因在于这种疾病过于罕见，发病率约为百万分之一而且误诊率较高，定位客户群简直难上加难。公司重组之后，优尼库尔将销售部门授权基耶西打理。这家意大利公司在业内也算小有名望了。
这意味着，任何患者想接受这所谓“西方世界第一例基因疗法”都并非易事。斯坦哈根 ?缇森说，她认识一个卢森堡患者以及一个捷克斯洛伐克家庭都想尝试这项治疗，但是他们求助无门，没人愿意帮他们出这份钱。值得欣慰的是基耶西发言人已经表示，他们正在着手建立一个欧洲的患者注册平台。
最终，德国保险公司DAK的确为斯坦哈根?缇森的病人支付了90万欧元，约100万美元。大部分是为格利贝拉埋单。 “我认为价格确实太高了。我不知道其他保险公司能不能同意报销这些。从道德的角度，价格应该定得低一点。我不认为企业可以在任何情况下以此谋利，”医生说。
伯克利教授谢弗说，基因治疗公司还有其他工作要做，比如推广他们的理念。现在谈盈利还为时尚早。 “我认为，该领域从业者应更多关注大众所熟知的疾病，这项技术的意义在于医学上的突破，无论随之而来的是否有商业上的成功。在技术早期投资的人关注的都是长远的未来，没人想着明天就回本。”
翻译：火机
《五十大突破技术》深度剖析版
麻省理工科技评论出版 首部中文图书
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