张建武 李 忠 朱明琴 李玉树
近年来, 由于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的流行、多重耐药结核分枝杆菌感染的增多、贫困、人口增长等因素,使得结核病在发展中国家的发病率明显上升, 结核性脑膜炎高颅压(脑脊液压力成人>200 mm H2O/ 2.0 kPa , 儿童100 >mm H 2O/1 .0 kPa)[ 1] 患者也随之增加, 而且病死率、致残率高。目前控制脑水肿、降低颅内压的方法很多, 包括病因治疗、糖皮质激素的应用、脱水疗法、中草药制剂等。在临床上如何合理应用至关重要。
1 病因治疗— 联合化疗
结核性脑膜炎能否治愈, 关键在于能否尽早开始抗结核治疗。抗结核治疗原则:早期, 规律, 全程, 适量, 联合。整个治疗方案分强化和巩固两个阶段。实践证明联合化疗可提高疗效, 而且可延缓结核杆菌耐药性的发生。联合的原则是首选杀菌药, 配用抑菌药, 常用的杀菌药有异烟肼(INH , H)和利福平(RFP , R), 这两均为细胞内外杀菌药, 吡嗪酰胺(PZA , Z)为酸性环境细胞内杀菌药, 链霉素(SM , S)系碱性环境细胞外杀菌, 抑菌药有乙胺丁醇(EMB, E)等。
结核性脑膜炎的疗程要比肺结核疗程长。美国胸科(ATS)和疾病控制中心(CDC)推荐结核性脑膜炎疗程最少12 个月, 如果脑脊液结核杆菌培养阳性或症状缓解较慢,疗程应延长至18 个月。有的主张1 年左右, 也有学者主张2 年或2 年以上[ 2] 。
初治:首选一线能通过血脑屏障的抗结核药物— HRZS。其中INH 0.6 g , 1 次/ d, 口服或静脉滴注;RFP 0 .45 ～ 0.6 g ,1 次/ d, 口服或静脉滴注;PZA 1.5 g/ d , 分2 ～ 3 次口服;SM 0 .75～ 1 .0 g , 1 次/ d , 肌肉注射。上述用药量一般比肺结核大, 继续用HRZ 巩固。其中PZA 为一种易透过血脑屏障、杀菌力强的抗结核药物, 王庆杰和范永深[3] 发现在用药2 h 后脑脊液中的PZA 浓度为37 .02 mg/ L , 比此时的血中浓度(32 .39 mg/ L)还要高。
复治:选用至少3 种或3 种以上未用过的抗结核药, 如INH 再加上丙硫异烟胺(1321Th)、对氨基水杨酸钠(PAS)、左氧氟沙星(LOFX)等。Nakajima[4] 指出, 如果确诊感染耐药结核菌, 4 ～ 5 种(至少3 种)抗结核药物加用氟喹诺酮类药物。Walw aiker 等[ 5] 认为氟喹酮类药物已被WH O 认定对结核杆菌有低度的杀菌效果, 可以在多耐药的患者中长期使用。
不管是哪一种联合化疗方案, INH 均为抗结核主药,是一种容易透过血脑屏障 杀菌力强的抗结核药物。在用H RZS 方案治疗过程中, 多在前2 个月发生肝脏
毒性, 尤其第2 ～ 3 周, 其中INH 出现的黄疸与使用剂量大小有关, 而RFP 则与剂量大小关系不明显。INH 偶致多发性神经炎。RFP 罕见的急性肾功能衰竭, 并用甘露醇发生率增加, 值得重视。
2 糖皮质激素的应用
糖皮质激素对中枢神经系统有很好的抗炎作用。Thwaites 等[ 6] 使用激素原则:给予结核性脑膜炎患者地塞米松分层治疗, 对于Gla sg ow 昏迷分级<15 分[="">为EnVnM n, n 为相应的评分数值, E 为睁眼1～ 4 分, V 为语言1 ～ 5 分, M 为运动1 ～ 6 分, 总分从3 分(完全无反应)到15 分(正常);因气管插管无法说话的患者, 评分为En-VTMn , T 为气管插管, 最大评分为10 分] , 或有神经损伤的结核性脑膜炎患者先给予4 周静脉滴注地塞米松(0.4,0 .3 , 0.2, 0.1 mg · kg -1 · d-1 各用1 周), 随后减为口服地塞米松4 周(4, 3, 2, 1 mg/d 各1 周), 共用8 周。而对智力正常, 并且没有神经损伤的患者, 先给予2 周静脉滴注地塞米松(0.2, 0.1 mg · kg -1 · d-1 各1 周), 随后减为口服地塞米松4 周(用法同上), 共6 周。激素应在有效的抗结核治疗基础上, 尽可能早使用。
3 脱水疗法
甘露醇不仅可降低高颅压, 而且是一种作用较强的自由基清除剂, 能较快清除自由基连锁反应中毒性广泛的中介基团羟自由基, 抑制神经细胞膜的氧化, 延缓生物膜的破坏, 减轻迟发性脑损伤[ 7] 。所以临床上虽然有多种脱水药物, 但甘露醇由于其作用快, 脱水效果明显, 且具有神经保护作用, 故仍作为降颅压的首选药物。
用法为0.5～ 1.0 kg , 静脉推注或快速静脉滴注, 每6～ 8 h 1次,隋景玉等[ 8] 研究表明:小剂量(0.5 kg)与常规剂量(1.0 kg)比较中, 颅压轻度升高组(200～ 250 mm H2O)两者降压幅度、肾功能无显著差异, 而在颅压显著升高组(>250 mm H 2O), 两者的颅压降幅差异有统计学意义, 即常规剂量更快。甘露醇副作用为电解质紊乱, 肾功能损害等, 其与呋塞米联用,降压效果提高, 且呋塞米对甘露醇所致的肾功能损害有预防作用。王志刚等[ 9] 发现半量甘露醇(0 .5 g/ kg)+呋塞米
20 mg 较全量甘露醇(1.0 g/ kg)+呋塞米20 mg 疗效佳,安全性高。
杨树源等[ 10] 发现静脉滴注10%甘油果糖500 mL,(0.6±0.4)h 颅压开始下降,(2.2±0.5)h 达高峰, 持续(6.0±1.5)h,降压幅度(10 ±5)mm Hg , 无反跳现象;而静脉滴注20%甘露醇250 mL,(0 .4 ±0.2)h 颅内压开始下降,(0.97 ±0.29)h 作用达高峰, 持续(4.7 ±1.5)h, 50%出现反跳现象, 因此其适用于长期降颅压, 肾功能有损害者。也适用于高龄患者[ 11] 。其对尿量及体内电解质影响小, 偶见血尿, 尿潜血(+)。王昕等[ 12] 研究发现果糖注射液对2 型糖尿病患者血糖、胰岛素及血尿酸水平无明显影响, 因此甘油果糖也适用于2 型糖尿病患者。
高渗盐水降压是通过对正常脑组织的去水作用, 从而增加颅内顺应性实现的, 同时也通过使脑血管内皮和红细胞的去水作用而使脑血流增加, 脑供氧增加, 从而减少了脑水肿的发生, 用法:23 .4 %氯化钠注射液30 mL 静脉滴注;7 .5 %氯化钠注射液4 mL/ kg 静脉滴注;5%氯化钠注射液100 mL 静脉滴注;3 %NS 5 .35 mL/ kg 静脉滴注。尤其适用于低钠患者, 对甘露醇不能控制的高颅压也能起效, 但目
前仍需要大量病例, 多中心临床研究, 明确高渗盐水的最佳浓度, 给药方式及用量[ 13] 。另外, 还有50%葡萄糖60～ 100 mL , 静脉滴注, 每6～8 h 1 次。白蛋白10 g , 静脉滴注, 1 次/d 或隔日1 次。
4 中草药制剂
七叶皂苷钠适用于各种原因引起的脑水肿及伴发的脑功能失调, 因其能使体内促肾上腺皮质激素水平升高, 故在患者伴发热或激素减量过程困难时更为适合, 但其不能用于肾脏损伤、肾功能不全的患者, 使用过程中应注意血管炎的发生。Mingrino 等[ 14] 给11 名颅内高压的患者静脉内应用七叶皂苷钠, 结果发现7 例经七叶皂钠(每8 h 20 mg)治疗的患者颅内压显著降低且持续达3 d 。目前用法:10%葡萄糖注射液或0.9 %氯化钠注射液250 m L +七叶皂苷钠
20 mg 静脉滴注, 1 次/ d, 疗程7 ～ 14 d。
5 减少脑脊液分泌的药物及反复放脑脊液
乙酰唑胺:动物实验表明碳酸酐酶— 乙酰唑胺可使脑脊液分泌减少46 %～ 50 %。临床应用亦证实有较好疗效,用量:20 ～ 40 mg/ d , 分3 ～ 4 次口服, 疗程1 ～ 2 个月, 个别患者可更长[ 15] 。
近年来, 发现强心苷类药物能抑制脑室脉络丛细胞膜的钠, 钾及A TP 系统, 使脑脊液生成减少, 其中地高辛作用最强, 常规剂量(0.25 mg , 1 次/d)可使脑脊液生成减少66 %～ 78%[ 15] 。闫世民等[ 16] 用反复放脑脊液方法, 也获得良好效果。
6 椎管内或侧脑室注药治疗
在广泛应用易通过血脑屏障的药物后, 关于鞘内注射治疗出现了不同的意见。目前一致认为早期病例可不行鞘内注射, 但对于治疗不顺利或晚期病例是否放弃鞘内射,意见不一致。注药指征[ 2, 15] :①脑脊液蛋白含量高(或定量≥30 mg/ L),为防止发生粘连梗阻。②脑脊髓炎有早期椎管梗塞。③较重病例伴昏迷者。④治疗过程中出现肝功能异常, 致使部分药物停用, 治疗不够强时。⑤复发, 复治, 慢性患者病情较重估计有耐药者。⑥顽固高颅压, 颅压估计>400 mm H2O ,20 %甘露醇250 m L 每6 h 1 次及口服药效果不明显, 患者仍有高颅压症状者。⑦激素减量过程不顺利, 如减量后脑脊液不见好转或有反跳现象, 可用鞘内注射激素协助, 减少口服激素。⑧复治患儿避免口服激素致严重副作用。⑨侧脑室引流证明有严重室管膜炎, 可行侧脑室内注药。鞘内注射用药:一般为INH 0 .1 g +地塞米松3 ～ 5 mg每周2 ～ 3 次, 病情稳定后逐渐减少给药次数至停用。王仲琴和汪燕[ 17] 对60 例结核性脑膜炎患者采用脑脊液置换经鞘内给药(氧氟沙星8～ 10 mg , 地塞米松2 mg), 疗效显著。如蛋白很高, 并有新近发生椎管梗阻者, 可鞘内同时给予山莨菪碱2 .5 mg/ 次, 疗程3 个月。也可用地塞米松5 ～10 mg ,α-糜蛋白酶4 000 U , 透明质酸酶1 500 U, 每隔2 ～3 d 1 次, 注药宜缓慢, 症状消失后, 每周2 次, 体征消失后1～ 2 周1 次, 直至脑脊液检查正常[ 18] 。注射药物还有RFP、尿激酶等。
7 脑室引流术
是防治和抢救因脑积水所致脑疝危象最有效、快速、直接的措施, 特别是脑疝形成初期, 即刻起效, 并为综合性降颅压赢得宝贵时间。脑脊液的引流使脑脊液不断置换, 循环加快, 并把其中的结核杆菌、渗出性纤维蛋白、白细胞等快速排出体外, 有利于恢复正常脑脊液的生理环境。降低了脑积水、蛛网膜粘连、脑疝等的发生率。对于难以鉴别的交通性脑积水或梗阻性脑积水, 可解除颅压增高所致的脑损伤及其引起的不可逆性后遗症的发生, 待结核炎症得以控制。可行脑室— 腹腔分流术, 从而从根本上解除颅内高压而治愈。
陈永珊等[ 19] 提出脑室引流及脑室注药的适应证必须具备以下3 个条件:①符合结核的诊断标准;②C T 显示有不同程度的脑积液;③颅内高压症状明显, 甚至发生脑疝,而大剂量脱水治疗难以奏效者。虽经内科化疗、类固醇及脱水药等治疗2 周以上, 但颅内高压症状仍较明显。注意事项为:①脑室引流管和高度应固定在床头距患者前额上20 cm 处, 不能使颅压突然降至正常以下, 以免引起不适。②引流瓶不能放置过低, 可悬吊于床头, 否则易因虹吸作用而导致低颅压症。③虽脑脊液化验结果已恢复, 但因脑脊液循环及吸收障碍而引起的脑积水绝大多数却依然存在,故不可盲目拨除脑室引流管。一定要夹闭观察, 一旦出现颅内高压症, 则必须行引流手术。④出院后仍需继续规律服用抗结核药物。在此过程中, 可向脑室内注射SM , 因SM 与INH ,PZA 相比, 较难透过血脑屏障, 当常规用药无效且并发了脑积水时, 向脑室内注入SM 可获良好效果[ 19] 。
8 辅助过度换气
目的是使体内CO2 排出, 动脉血的CO2 分压每下降1mm Hg 可使脑血流量递减2 %, 从而使颅内压相应下降,适用于结核性脑膜炎呼吸衰竭患者。
参考文献
1 吴承远.颅内压增高∥吴在德, 吴肇汉.外科学.6 版.北京:人民卫生出版社, 2003 :248-250.
2 高微微.成人结核性脑膜炎∥严碧涯, 端木宏谨.结核病学.北京:北京出版社, 2003 :639-644.
3 王庆杰, 范永深.四种抗痨药联合短程治疗儿童结核性脑膜炎.天津医药, 1993 , 21(4):232.
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