Disorders of Plasma Sodium — Causes, Consequences, and Correction
Richard H. Sterns, M.D.
血钠絮乱病因，后果和纠正(NEJM 2015)
锈刀十一编译
人类细胞存活于盐水之中，其健康取决于机体对细胞外液盐分浓度的调节。通过控制水的摄入和排泄，渗透压调节系统在大多数情况下会防止血钠浓度偏离正常水平（135-142mmol/l）。超出这个范围的调节系统紊乱使得细胞承受低渗或高渗透压的压力。本综述着重于血钠代谢絮乱的成因，后果，并阐述纠正（治疗）的准则。
Plasma Sodium Concentration and Extracellular Tonicity
血钠浓度与细胞外液渗透压
血钠浓度会影响细胞体积。“渗透压”是指血浆对细胞的作用——高渗使得细胞收缩，低渗使得细胞膨胀。高血钠常提示存在高渗透压；低血钠常提示低渗透压，但有些例外的情况，（比如高血糖性低钠血症、假性低钠血症），在本文中均未涉及。
Plasma Sodium Concentration and the Electrolyte and WaterContent of the Body
血钠浓度，电解质与机体的含水量
细胞内外的溶质浓度（渗透压）必须是一致的，这是因为细胞膜上的水通道（水通道蛋白）使之具有透水性。“钠泵”（Na+/K+–ATP酶）通过主动转运向细胞外排出钠离子，同时将钾离子转运至细胞内。尽管钠主要存在于细胞外、钾在细胞内，但体液可被看作是一个含有钠、钾和水的“单室”，因为水的跨细胞膜移动可以迅速改变渗透梯度。同时，血浆中水含有的钠浓度应该等于体液中水含有钠与钾浓度之和。使用同位素标记并测量细胞内可交换性的阳离子和水，Edelman等人实物验证了这种理论上的关系。
Edelman和同事通过以下的公式描述了这种关系：
Na+e：可交换钠，K+ e：可交换钾，H20：水。这个公式是有截距的（-25.6），血钠浓度与可交换钠钾离子浓度和体液中水的量的比值的回归线不通过0点，因为不是所有可交换的钠离子都是游离状态大量的钠离子与聚集阴离子的大分子结合，即所谓的蛋白聚糖，其参与构成骨基质、结缔组织和软骨（图 1）。软骨中的钠离子浓度大约为血浆中的两倍。高钠浓度引起的渗透性作用（1mmol/l浓度大约相当于 40mmHg）使组织锁住了大量的水，并可经受住运动时超过 20,000mmHg的压力。
现已知机体中大部分的钠被限制在骨、软骨和结缔组织，可以将这些组织看作钠的储存库，根据需要吸收或者释放钠。虽然早期证据支持钠储存库的概念，但这一理论已没有得到支持半个世纪，也没有继续研究下去。然而，在过去的十年中，钠储存库（概念）再次引起大家的兴趣。高盐饮食的病人，钠在体中积累，似乎没有改变血钠浓度、体重和细胞外液量而就“消失不见”了。钠、钾和水的平衡并不总能解释低钠血症纠正过程中的血钠浓度改变。作为钠库的皮肤中的蛋白，其负电荷的数目可供钠离子结合的负电荷数量因间质组织内钠浓度的不同而发生改变。大鼠试验表明，慢性低钠血症是比维生素 D缺乏更易导致骨质疏松；骨中钠丢失高于钙丢失。慢性低钠血症中破骨细胞活性增加，这是由于钠离子的直接作用或者可能是血管加压素对这些细胞的影响。
人类的慢性低钠血症与骨质疏松症和骨折相关。 在持续好几个小时的极限耐力田径赛中，骨密度下降，骨密度的显著下降与血钠浓度改变密切相关。
Plasma Sodium Concentration and Tonicity Balance
血钠浓度与渗透压的平衡
Edelman等人对其公式进行了简化：
血钠浓度的变化由钠 +钾的总平衡（分子）和水平衡 (分母 )所决定（图 1）。为了理解和粗略预测血钠浓度的变化，要全盘考虑饮食及静脉内液的总体张力，以及胃肠液、汗液及尿液的总体张力。如同血钠浓度是由体液中钠与钾的浓度决定一样，这些体液中的渗透压也是由钠与钾的浓度决定。
如果不考虑同时存在的经尿液丢失，是不太可能（准确））预测静脉输液对血钠浓度的影响。尿液的电解质浓度（钠 +钾）决定尿液对血钠浓度的影响，而不是渗透压（包括电解质，尿素，葡萄糖）。如果尿液的电解质浓度低于血浆的，尿液为低渗透压；由于尿液在一定程度上是由于无电解质溶液组成，低渗尿液的排出可增加血钠浓度。相反，当尿液的电解质浓度高于血浆的，尿液为高渗性；高渗尿的排出可降低血钠的浓度。
主要成分是尿素（蛋白质终产物）的等渗及高渗尿液可以几乎没有电解质成分。因为从氮质血症、分解代谢、高蛋白饮食中恢复而产生并排泄出来的尿素将会引起高钠血症，除非对已经丢失的游离水量进行补充。由于尿素可增加纯水（无电解质水）的排泄量，故其可用于治疗低钠血症。
Sodium and the Blood–Brain Barrier
钠与血 - 脑屏障
通过内皮细胞间隙，钠可以轻易地通过全身毛细血管膜。因此，在多数组织中血浆与组织液的钠浓度几乎相同，微小的差异是由血管内白蛋白引起。相比之下，大脑毛细血管的内皮连接很紧密，并由星形胶质细胞的足突所贴付；由此形成血 -脑屏障可阻止钠的通过（图 2）。最终，血钠浓度的异常仅造成水进入或者离开脑组织。由于颅骨的限制，脑组织仅有与生命相符的很小程度的膨胀或者缩小。
Regulation of the Plasma Sodium Concentration
血钠浓度的调节
由于血钠浓度会影响大脑的体积，所以大脑中存在细胞体积感受器就不足为奇了；它可以调节口渴和抗利尿激素的释放。渗透压感受器，更确切的讲应为张力性感受器，系下丘脑神经元在其细胞膜上表达的瞬态电压感受器阳离子通道1（TRPV1）和瞬态电压感受器阳离子通道4（TRPV4）。
瞬态电压感受器阳离子通道是一个大分子家族。在果蝇的光感受器中首次发现，随后发现在自然界中充当各种感觉的感受器。比如 TRPV受体（又称辣椒素受体）介导的是辣椒素，辣椒素与摄取红辣椒时引起的灼烧感相关。TRPV1是 TRPV受体家族的成员之一；在突变的秀丽隐杆线虫中确认的，它们不需要躲避高渗的环境。在秀丽隐杆线虫突变种基因组中插入哺乳动物 TRPV4基因可以恢复正常的蠕虫行为。TRPV1基因是单个渗透压感受器神经元正常运作的前提；缺乏 TRPV1和 TRPV4基因的转基因老鼠表现出渗透压调节异常。TRPV4通道的基因多态性已经在人类中得到确认。TRPV4P19S基因多态性阳性的健康老年人比阴性表现者更易患有轻度低钠血症。
渗透压调节正常时，当血钠浓度低于135mmol/l，口渴感及抗利尿激素的释放均得到抑制。在没有抗利尿激素时，尿液渗透压降低至50mOsm/kg。典型西方饮食，日常尿液排出900mOsm渗透物质（溶质）的健康人，尿液渗透压为 50mOsm/L时可以产生 18升尿量（750ml/h）。
尽管反应因人而异，常在血钠浓度高于 135mmol/l时可以检测出抗利尿激素，抗利尿激素的水平随着钠水平的增加而呈线性增长。抗利尿激素也可因血循环量不足而分泌增加，或者有时在没有渗透性或者血流动力学刺激下也可“不恰当”的异位性分泌。一旦分泌，抗利尿激素作用于肾集合管内侧主细胞基底外侧膜上的 V2受体。抗利尿激素使位于管腔膜附近的含有水通道的小泡镶嵌在管腔膜上，增加管腔膜上的水通道数量，从而增加水的通透性，由周围高浓度的髓质间隙吸收。当血钠浓度增高至大约 145mmol/l，抗利尿激素常常达到足够高的水平，从而产生浓缩尿液的最强作用（大约1200mOsm/Kg）。血钠浓度高于 145mmol/l时尿稀释的存在可能是由于抗利尿激素分泌不足（如神经源性尿崩症）或者肾对抗利尿没反应（如肾源性尿崩症）。
然而就算是完全性尿崩症（抗利尿激素的完全缺失或者完全丧失抗利尿反应）也常常不会导致高钠血症，因为口渴感会促使尿液丢失水量的补给。如果难获取水，或者病人年龄太小、太老，太虚弱而不能独自摄取水时，便可发生高钠血症。
尿液的最大稀释能力可阻止低钠血症的发生，除非水摄入量非常大（>1L/h）（精神分裂症患者强迫性喝水）或者尿量排出率非常低（吃的少的人但喝啤酒）。除了这些情况，低渗性低钠血症与机体稀释尿液障碍相关，即肾稀释功能区内钠的转运减少（大部分是由于利尿剂的使用），抗利尿激素的作用，或罕见的、遗传性抗利尿激素受体基因的激活突变。由抗利尿激素，加上肾素、血管紧张素、醛固酮、交感神经系统参与的循环血量不足引起的神经体液反应、抗利尿激素介导的低钠血症，这些会使得低血容量或者引起水肿的情况变得复杂（比如心衰，肝硬化）。
很多低钠血症的病因具有可逆性——可通过治疗或者自限，比如血容量减少、药物治疗、皮质醇不足、恶心、疼痛和应激。一旦低钠血症的病因解除，对低血钠浓度反应的正常渗透压感受器将会阻止抗利尿激素的释放，最终导致尿液最大程度的被稀释、低钠血症得到纠正。
即使抗利尿继续作用，给予抗利尿激素拮抗剂同样也会产生尿液稀释作用（又可称为“水利尿”或者“促水排泄剂”）。因此，抗利尿激素拮抗剂会增加血钠浓度；食品和药物管理局已批准，用来治疗因抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）或者心衰引起的低钠血症。
Urinary Sodium and the Plasma Sodium Concentration
尿钠与血钠浓度
尿钠的排泄相对地不受血钠水平的影响；检测尿钠水平有助于鉴别 SIAD与低容量性低钠血症。钠的排泄是对血容量的反应，血容量增加时排钠增加；反之亦然。SIADH引起的保水效应使细胞外液量增加，造成即便存在低钠血症而尿钠排泄仍继续增加。
SIADH时钠排泄的增加，虽然可以恢复细胞外液正常的容量，但是高渗性尿液的丢失也会加剧低钠血症。正因如此，治疗 SIADH不应该使用等渗溶液如 0.9%生理盐水或者林格乳酸盐液，因为输注的钠将只要很少的尿量就可以排出体内，最终导致无电解质水的净增加。这些并发症在蛛网膜下腔出血的病人中也很常见；生理盐水可维持脑灌注，但神经损伤引起释放的抗利尿激素将会使得尿液浓缩。
Causes of Rapid Changes in the Plasma SodiumConcentration
引起血钠浓度快速变化的病因
如果摄取或者输注的水量超过肾脏排泄自由水的能力，血钠浓度将会迅速下降。如果摄取或者灌注大量浓缩盐溶液，或因促水排泄药或者渗透性利尿（大部分是因为葡萄糖尿）引起大量无电解质液丢失而没有补充时，血钠浓度将会迅速上升。丢失或者摄取大约 3ml每公斤体重的水将会改变大约 1mmol/l的血钠浓度。无论是未经治疗的尿崩症、自发恢复性的低钠血症、或使用抗利尿激素拮抗剂引起尿液的最大稀释，都将会引起血钠浓度提高 2.5mmol/(L.h)。在没有经尿液排出水分时，1ml/kg的 3%生理盐水将提高 1mmol/l的血钠浓度。因此，对于一位体重为 50kg的女性而言，最大程度性利尿排水与输注大约 125ml/h的 3%生理盐水导致的血浆浓度的增加是一样的。
Consequences of an Abnormal Plasma Sodium Concentration
血钠浓度异常的后果
极度低渗透压可使得细胞膜破裂；极度高渗透压破坏细胞骨架，导致 DNA损伤，最终引起细胞凋亡。一定的时间内，细胞通过调节细胞膜内溶质含量来维持其体积及生命。
在自然界常见，细胞内小分子物质（如谷氨酸盐、牛磺酸、肌醇）是有机渗透物质；它们的浓度发生改变而不干扰细胞功能。低渗透压促使细胞通过容量敏感性释放通路释放有机渗透物质；然而，随之而来的是渗透剂积累性转运体表达同步下调（如牛磺酸转运体、TauT和肌酸转运体 SMIT）。高渗时，TauT 和 SMIT 表达上调。这些适应性变化使得细胞可以维持细胞内溶质浓度保与血浆中渗透浓度相一致（无论低渗或高渗时），而细胞体积仅发生微小变化。
虽然渗透性调节紊乱会影响所有细胞，但低钠或者高钠血症的临床表现主要是神经系统上的症状，任何方向的血钠浓度快速变化均会导致严重的、永久，甚至有时是致命性脑损伤（表 1和 2，图 3）。如果在几分钟内出现严重的高钠血症（如摄取大量盐水企图自杀后），大脑迅速萎缩引起的血管损伤将引起颅内出血。低钠血症引发迅速出现的脑肿胀，造成颅内压增加，脑血流受损，有时可发生脑疝（图 3）。为了生存下来，大脑的渗透性物质会发生适应性改变，但同时也会引起症状。例如在急性低钠血症中，一种兴奋性神经递质，谷氨酸盐适应性释放可增加癫痫发作敏感性；慢性低钠血症时，神经末梢递质消耗可引发一些神经系统的症状。
星形胶质细胞的足突包绕于脑毛细血管和神经细胞，其表达的水通道蛋白（如水通道蛋白 -4）保证了水可以通过血 -脑屏障。星形胶质细胞保护神经细胞免受渗透压胁迫；作为对低渗透压的应对，通过细胞间的转运，将牛磺酸转动到星形胶质细胞，从而保持神经细胞体积不变而星形胶质细胞体积增加。
在转运后的 24h到 48h内，星形胶质细胞通过排出有机渗透物质来恢复体积，但这将导致在血钠浓度快速纠正时，星形胶质细胞时易受损。由于转运蛋白的下调，已排出的脑中有机渗透剂，再恢复需要一周或者更久的时间。因此，快速纠正低钠血症对缺乏有机渗透剂的星形胶质细胞来说是一种高渗性应激，触发细胞的凋亡，破坏血 -脑屏障，最终发展为大脑脱髓鞘病。（见补充附件）动物实验表明，通过降低血钠浓度来避免纠正速度过快（低钠血症快速纠正后 的12到 24h内），补充足够的肌醇可避免脑脱髓鞘病的发生；也可补充二甲胺西环素，阻止胶质细胞肿胀的进一步加重。
快速纠正慢性低钠血症后引起的脑损伤表现为双相性疾病，称为渗透性脱髓鞘综合征：起初症状较轻，随后逐渐出现新的神经系统症状。渗透性脱髓鞘综合征临床表现多样，包括癫痫、行为异常、运动障碍。最严重的是患者发生闭锁，不能行动、说话和吞咽，这是因为脑桥中央脱髓鞘的缘故,而且渗透性脱髓鞘病可导致永久的残疾或者死亡，但很多病人——甚至是需要呼吸机支持的病人——身体机能可能完全恢复。急性高钠血症也可导致脑脱髓鞘，但没有渗透性脱髓鞘病的双相性临床过程（图 3）。
和慢性低钠血症一样，慢性高钠血症会引起可逆性脑病。尤其在婴幼儿中，为适应慢性高钠血症而获得的有机渗透剂丢失缓慢。因此，补液造成慢性高钠血症的快速纠正将会引发癫痫和囟门膨出，这提示存在脑水肿（图 3）。
甚至轻微偏离正常范围的血钠浓度都会增加死亡风险，但是很少与血钠浓度异常引起的死亡，是与神经系统并发症有关的。导致血钠异常的疾病才是增加死亡率的原因，也存在长期渗透压紊乱引起的非神经系统的不良后果；相关观察性研究表明，纠正住院患者低钠血症可以降低死亡率。很多细胞为了适应低钠血症而排出的有机渗透物质，牛磺酸和肌醇，通常是抗氧化损伤的保护剂。慢性 SIADH的大鼠实验模型表明，长期低钠血症会造成性腺机能减退、体脂下降、骨骼肌肌肉减少症和心肌病。
Correction of an Abnormal Plasma Sodium Concentration
纠正血钠浓度紊乱
医生在处理低钠或者高钠血症病人时，应该立即处理急性紊乱引起的急性威胁，同时也应该注意过度纠正带来的潜在危害。当血钠浓度下降或迅速增加, 或当异常的血钠浓度引起严重症状时, 就经过进行积极的干预。指导治疗的应是频繁的血钠浓度监测而不单单是公式.
致命性脑肿胀——低钠血症引起的罕见的并发症，也是临床医生最担忧的——报道仅见于伴有颅内疾病的低钠血症病人，或者在一些特定引起血钠浓度降低的情况下，比如在几个小时内进展的术后低钠血症和自发性水中毒（表 1）。由于脑肿胀不会超过其自身（体积）的 5%，按照此数值纠正低钠血症将有可能避免急性水中毒导致的最严重的并发症；经验性观察研究支持这一看法。提高血钠浓度4-6mmol/L足以逆转在严重低钠血症病人中即将发生的脑疝或者终止癫痫的发作。这个增幅可通过静脉推注100毫升的3%盐水（儿童的剂量为2ml/kg）而实现；为控制症状，如果有必要，10分钟在给予3倍剂量。急性低钠血症而症状较轻者，应该给予足量3%的盐水以避免延误摄入水的吸收和高渗尿液排泄，导致低钠血症加重。
低钠血症常为慢性病程，如果实际存在时间不清楚时应认定是慢性的；为了减少症状、改善预后，应该通过限制液量，盐片，缓慢输注 3%盐水，呋塞米，尿素，抗利尿激素拮抗剂，或处理原发病因以逐渐纠正低钠血症。低钠血症严重的症状需要更加积极的初期干预，但每日血钠浓度的增幅没必要超过于 4-6mmol/l。不管慢性低钠血症如何进行治疗，漫不经心的过度纠正很常见且十分危险，最常见的是由于稀释尿液的排泄所致。当血钠浓度低120 mmol/L，或者存在发生渗透性脱髓鞘的风险时，应该谨慎地避免因为补充丢失的水量或者去氨加压素的保水作用，而出现低钠血症的纠正速度超过每日 8mmol/l；去氨加压素是一种人工合成的抗利尿激素类似物。
如果存在以下情况——血钠浓度上升速度超过 8mmol/（L.d），存在渗透性脱髓鞘风险时，或没有上述危险因素而每日上升速度是 10-12mmol/l时，有必要反复进行降低血钠浓度的治疗（表 1）；虽然这个理论的益处没有在人体中得到验证。为了避免无意性过度纠正，可以提前给予去氨加压素；这是对不受欢迎尿液丢失水量的防止而不是应答；低钠血症通过缓慢输注 3%盐水而得到纠正，与此同时在多次去氨加压素下尿液不断被浓缩。
将慢性高钠血症的血钠纠正速度限制在小于 0.5mmol/(L.h)，可以降低水分恢复相关的脑水肿和癫痫风险。但是，对这些并发症的担忧仅在儿童中报道过，不应该妨碍在急性高钠血症成人患者中进行积极的补液治疗，以避免脑出血和渗透性脱髓鞘病变（表 2）。与低钠血症相比，无意过度纠正高钠血症的风险较小；成人高钠血症常常是由于治疗不足引起的。
Conclusions
结论
血钠浓度絮乱使细胞处于低渗或者高渗环境中。尽管所有细胞都会受到影响，但是低钠血症和高钠血症的临床表现主要是神经系统症状；血钠浓度在任一方向的快速变化均会导致严重的、永久，甚至有时是致命性的脑损伤。由于脑组织适应了异常的血钠浓度，故过快地纠正慢性絮乱是有害的而且应该避免的。
所述内容仅代表作者观点！
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