Basic Pharmacologic Principles
基础药理学原理（Ⅰ）
Vikrant K. Bhosle | Gabriel Altit | Julie Autmizguine | SylvainChemtob
惠夏（无锡） 编译
药理学是一门物质 (例如药物) 与细胞、组织和器官相互作用的科学。药物的体内疗效是由药代动力学和药效动力学两方面的药理学原理决定的。前者关注的是组织中药物浓度的代谢过程，涉及吸收、分布、生物转化和排泄。药效学则关注于药物作用机制的研究。将这些概念应用于新生儿，需要考虑到药物动力学和药效动力学中个体发育带来的变化。在这一章中，我们将叙述基础药物学原理，并介绍幼儿的疾病状态和发育变化如何来改变药物的代谢和效果。
药物吸收、生物转化及分布理论
药物吸收
早产儿使用的大多数药物都是通过静脉途径注射的，因此不会受到全身吸收因素的影响。一些药剂是在肌内注射的(例如:维生素K)，由肠内路径(如利尿剂、咖啡因)，或者是应用于局部的（如局部的抗菌药、局麻药、一氧化氮、支气管扩张剂)。无论使用哪种途径，药物都必须通过细胞膜到达作用部位。因此，调整药物穿细胞膜通道机制、以及药物分子与膜的理化性质在药物转移中十分重要。药物分子最重要的理化性质是脂溶性、电离度(pKa)、分子量以及蛋白结合率。
虽然有些药物(分子量＜200Da)可通过扩散作用穿过细胞膜，但更常见的是通过转运蛋白完成转移。脂溶性越高、电离度越低，则药物越容易穿越细胞膜。此外，目前认为活性分子缺乏蛋白结合位点，因此蛋白结合率低的药物更易到达它们的作用位点。
运输机制
除药物分子的理化性质外，尚有多种影响药物穿越细胞膜的生理学转运机制。这些机制包括被动扩散、主动转运、易化扩散和胞饮。
被动扩散是许多小分子药物的主要跨膜机制。根据Fick定律，药物分子从高浓度向低浓度一侧扩散。所依据的是以下方程：
dQ/dt = 扩散率，D = 扩散系数，K = 分布系数，A = 膜面积，h = 膜厚度，C1-C2 = 跨膜浓度差。由于D，A，K和h在常态下恒定，所以用常量P代替DAK/h，称为渗透系数。则上述方程可简化为：
这个公式没有考虑药物分子的电离状态、局部血流效应以及药物的组织亲和力影响。电离状态受膜两侧pH影响，根据Henderson-Hasselbalch公式如下：
当环境pH较低时，酸性物质如水杨酸等，更易扩散通过细胞膜。因为在低pH条件下酸性物质不易发生电离。局部血流通过改变输送、也就是局部药物浓度，来影响扩散效率。最后,一些药物对特定的组织有更大的亲和力，可影响膜两侧的药物浓度。例如，四环素与钙形成的复合物聚集于骨骼和牙齿中。
主动转运是载体介导的跨膜过程，在肾脏、肠道、胆道分泌，以及药物吸收和代谢方面起重要作用。其特点是使分子逆浓度梯度完成转运。实现此过程必须消耗能量。肾小管内ATP依赖性有机酸分泌就是此转运机制的一个例子，还有吲哚美辛的允许性分泌。需要注意，与扩散相比，主动转运过程可能出现饱和现象，并依据Michaelis-Menten动力学运行。Michaelis-Menten公式阐述了与底物速率相关的酶促反应效率以及通过蛋白（如酶、受体、转运蛋白）上调底物浓度。
协助扩散也是一种载体介导的转运方式。与主动转运相比，协助扩散中分子顺浓度梯度移动。这一过程不需要消耗能量，但存在饱和与选择性。协助扩散中主要类别的转运蛋白包括有机阳离子转运蛋白（OCTs）、有机阴离子转运蛋白（OATs）、二肽转运蛋白（含PepT1），这些载体分别携带皮质酮、依他尼酸和卡托普利等多种药物进入细胞。
胞饮可吞入免疫球蛋白等大分子。
膜转运蛋白
转运蛋白是一种完整的膜蛋白，主要促进营养物质的运动和废物诸如氨基酸、二或三肽、糖、核苷、维生素和胆汁盐进出细胞。按生理作用不同，膜转运蛋白可分为摄取蛋白（使溶质进入细胞）和转出蛋白（将物质转出细胞）。在肠道内，我们越来越了解到，各种转运蛋白起到吸收外源性物质（包括多种药物在内）的重要作用。迄今为止，人类基因组已经确定超过400种膜蛋白的基因编码。他们大致分为两个超家族。溶质载体超家族（SLC）的成员（如有机阴离子转运蛋白）参与易化转运（顺电化学梯度）和协同转运（利用另一种溶质的电化学梯度实现逆电化学梯度运输），从而介导有用物质进出细胞。随后的案例会提到钠和质子通过目标化合物进行协同转运。这种转运蛋白的活性，起到了电化学梯度驱动力的作用。协同转运的效率受Na+-H+逆向载体和Na+-HCO3-协同载体活性的影响。另一方面，属于ATP结合盒（ABC）超家族的转运蛋白（如多药耐药性ABC转运蛋白），通过ATP水解提供能量，实现溶质逆电化学梯度转运。膜转运蛋白分布于肝、肾、小肠及血组织屏障（血脑屏障）等多种位置。有关各种膜蛋白类型及组织分布可参见Konig团队综述。
多种膜转运蛋白在药物摄取中起重要作用。包括H+二肽协同转运子、糖易化转运相关蛋白、Na+-糖和NA+-核苷协同转运蛋白、氨基酸转运蛋白、Na+-神经递质协同转运子、以及OCT、OAT转运蛋白。H+二肽协同转运子可携带头孢菌素和ACEI类药物，OCTs携带抗组胺剂和β受体阻断剂，OATs可转运阿司匹林、吲哚美辛和甲氨喋呤穿越细胞膜。这些入口位点，通过其结构多样性，可能对药代动力学和药物传递产生额外作用。
净吸收量同样受转出蛋白活性影响。这种蛋白通常表达在腔上皮细胞刷状缘（如肾脏近管上皮）。多药耐药相关蛋白（MRPs）与P-糖蛋白家族是这些转运蛋白的原型。这些蛋白为ATP依赖性转运蛋白，在胆汁盐等废物代谢以及药物（类固醇、环孢菌素类、地高辛）转出细胞时起到重要作用。
药物分布常需跨过多室来传输，因此会影响到作用部位的药物浓度。按照这一原则，P-糖蛋白是血脑屏障中主要的外流转运蛋白，因此可以影响到多种药物在中枢神经系统中的浓度。不过，细胞间转运并不是P-糖蛋白唯一的作用。他们位于细胞内囊泡，在核膜的内膜上。P-糖蛋白在核膜上表达，说明其可能参与了多种内源性底物和药物在亚细胞水平的分布。
药物吸收动力学
多数药代动力学模型显示，药物根据一级动力学来参与药物吸收和清除。（即药物浓度改变的速率取决于特点时间内出现的药物数量），这一过程可用下式表示：
dDB/dt = 体内药物(DB)改变速率,F = 吸收分数（生物利用度术语）,Ka与Kel = 吸收与清除常数，Dsi =吸收部位的药物浓度。此公式适用于单室药代动力学模型。此模型中，药物在全身组织内迅速平衡。因此血清或血浆中的药物浓度可反映组织药物浓度。尽管许多药物符合多室模型动力学，Ka （吸收常数）仍可按单室模型进行计算。Ka的重要性体现在多剂量给药方案设计中。了解Ka和Kel可用于预测多次给药后的稳态血浆药物峰、谷浓度(Css max和Css min) (见临床药代动力学章节及图18-3)。
τ：给药间隔。根据上述公式，很显然，峰、谷浓度取决于吸收速率，分布容积，清除速率常数，以及给药间隔。
影响药物吸收的因素
一种药物从给药部位到全身吸收，取决于前述的多种因素。包括药物和细胞膜的理化性质。其他可以影响药物吸收效率的因素包括分解、溶解、化合物的溶解度，吸收部位的血流、吸收面积，药物在胃肠道的通过时间，在肠道细胞中经P糖蛋白药物输出，以及药物原位代谢如首过消除效应。首过消除效应是指药物被肠道吸收后，在进入全身循环之前，被肝脏快速摄取并代谢为无活性化合物,，具有首过消除效应的药物有吗啡、异丙肾上腺素、普萘洛尔、肼苯哒嗪。每一个影响吸收的因素，无论单独或联合起效，都对药效和毒性具有重要作用。
当评估新生儿药物经胃肠道吸收时，应考虑到肠道的发育阶段。早产儿中胃酸分泌量减少，pH值升高可导致弱酸和弱碱吸收减少。与大龄儿童相比，脂溶性药物（如甲基黄嘌呤）在新生儿更易吸收。而新生儿的胆汁盐分泌亦下降，继而使脂肪与脂溶性维生素（维生素D、E）吸收减少。另一方面，可能因为铁元素摄入更低，早产儿可充分吸收维生素E。
消化道酶的发育也会影响到药物吸收。新生儿肠道的β-葡萄糖醛酸酶活性增加可分解药物-葡萄糖醛酸复合物，使游离的未结合药物重吸收增加而进入全身循环。这一机制可延长特定药物（如吲哚美辛）的药理活性；相反，高度分布于消化道上皮顶端刷状缘以及肝细胞微胆管面的P-糖蛋白，可以降低药物吸收和生物活性。未成熟个体的P-糖蛋白低表达可导致生物利用度降低。尽管在肿瘤治疗中会使用环孢素A和维拉帕米等P-糖蛋白调节剂来增强药物作用，这些药物也存在自身毒性；选择性P-糖蛋白和MRPs相关抑制剂进展尚有待研究。另一影响药物吸收和靶器官通路的因素是肠上皮内的代谢酶，如细胞色素P450酶。根据这些酶的活性变化，可以观察到生物利用度受限或增加。
与成人相比，新生儿在消化道细菌定植过程中也表现出定性和定量方面的差异。肠道菌群的发育已经明显地影响了维生素K的吸收。因此，胃肠道的成熟也可以解释在成长中的儿童肠道吸收药物的一些特点。
最后，除了在发育过程中胃肠道的生理变化之外，药物的吸收也可以被疾病过程所改变。遗传性疾病(如囊性纤维化)、微生物或循环(如坏死性肠炎)可能会改变肠黏膜并导致吸收面积减少。
生物利用度
药物的生物利用度是指摄入剂量中能够到达全身循环的那部分比例。对于临床医生而言，最关心的是到达中央室的活性药物所占比例。生物利用度不需要考虑药物吸收的速率，而是受影响吸收的因素的影响。药物的绝对利用度可以通过口服和静脉注射后的血浆浓度曲线(AUCs)下的面积来确定。
绝对利用度=[AUC口服/dose口服]/[AUC静脉/dose静脉] [18-6]
分布
药物分布是指从吸收到排泄的体内过程。吸收之后，药物分布到不同的身体腔室。分布决定了药效和毒性。药物分布受数个因素影响，包括全身体液和脂肪室容积，局部血流动力学特点，药物与血浆及组织蛋白结合度，以及转运蛋白组织结合度（输入与输出蛋白）。分布的初始阶段反映了区域血流。血流丰富的器官如脑、心、肾最早接触药物。分布的第二阶段包括大块体质如肌肉和脂肪组织。因此各种分布室构成了表观分布容积（Vd），以下式表示：
Vd=体内药物总量/ 血浆药物浓度 [18-7]
在用药后，假设药物即时平衡，可以将药物浓度设为0点浓度(C0)，并将药物浓度的剂量除以0点浓度(C0)来确定Vd。此公式仅能用于单室模型。Vd也可以用下列方程计算，而不用考虑所用模型：
影响药物分布的生理及病理因素
影响药物在体内分布的因素是进行性变化的。在围产期，全身液体总容量和分布发生了显著变化。随着孕周增加，全身容量和细胞外液减少。因此，在早产儿中观察到，许多药物的分布容积是增加的。出生后，全身容量下降，细胞内液较细胞外液相对增加。在新生儿和较年长儿童中，不显性失水的程度与婴儿代谢率相关。与此相反，在早产儿中，不显性失水与代谢率没有固定关系。在极低出生体重儿中，蒸发热损失远高于基础代谢率产热。
许多新生儿疾病以及重症患儿药物使用（如利尿剂）可影响全身容量，继而影响药物分布。例如，肝肾功能障碍可对外源性物质的清除和分布产生重要影响。同样，导致全身容量增加的疾病（如充血性心衰，抗利尿激素分泌不当综合征）可对药动学和药效学产生深远影响。因此，任何改变全身容量或细胞内、外液比例的因素，都会对体内药物分布产生影响。
体脂的程度和部位也会影响药物分布。在发育过程中，脂肪组织发生显著变化。孕28到40周期间，脂肪组织的含量（用占总体重比例来表示）从1%增加到15%。到1岁时约占体重的25%。
神经系统包含较高比例的脂质。正常情况下，人类大脑重量的最大增量发生在妊娠的前几周。然而，有很大一部分髓鞘（和脂质沉积）形成于分娩后。药物进入中枢神经系统往往受到限制。与体内其他部位的毛细血管相反，大脑毛细血管内皮细胞存在大量紧密连接，产生了非通透性毛细血管。后者限制了亲水性物质进入大脑。因此，电离后的分子，如季胺基团（新斯的明）弥散进入中枢神经系统的能力有限。而脂溶性化合物，如头孢噻肟和戊巴比妥则可轻易通过血脑屏障。
如前所述，药物在大脑和其他器官中的分布也依赖于营养物质和内源性化合物的特殊转运体。此外，大脑内皮和胶质细胞中的外流载体，主要是P-糖蛋白，限制了药物的脑内浓度。这已在多种药物，如HIV蛋白酶抑制剂、长春碱类以及蒽环类药物中详细描述。P-糖蛋白也作为转出载体存在于胎盘中，以避免胎儿接触到潜在的有毒物质。
影响药物分布的主要因素是心输出量和各个器官的血流。在围产期间新生儿循环发生了显著的变化。此外，局部血流也可因充血性心衰导致急剧变化（如继发于动脉导管未闭或其他原因心衰）。而酸碱平衡突然改变（尤其是呼吸性碱中毒）或早产儿对局部血流自动调节的功能受限也可以影响局部血流。
血浆蛋白质
药物的血浆蛋白亲和力是另一个影响药物分布的重要因素。结合力与分布容积呈负相关。增加蛋白结合可使药物保留在血管腔内。蛋白结合影响肾脏和血浆清除率、半衰期以及药物作用部位的效果。表18-1列出了新生儿常用药物的蛋白结合率。数个因素可影响药物与血浆蛋白结合。尤其是血浆结合蛋白数量、结合位点、药物与蛋白亲和力、以及改变药物蛋白结合的病理生理状态如血pH、游离脂肪酸、胆红素、其他药物、疾病状态（肾衰、肝衰）。白蛋白主要结合酸性药物。碱性药物与脂蛋白、β-球蛋白、α1-酸性糖蛋白结合。白蛋白包含少量高亲和力与几个低亲和力结合位点。在早产儿，白蛋白与α1-酸性糖蛋白浓度以及亲和力均不足，引起游离药物比例升高，导致血管室外游离药物分布增加。许多情况可进一步减少药物与蛋白结合。例如pH下降可促使弱酸从白蛋白结合位点分离。因此早产儿更易发生酸中毒，可明显影响药物与血浆蛋白尤其是白蛋白的结合。新生儿血浆游离脂肪酸升高亦可改变药物与血浆蛋白结合。这些效应使治疗产生困难。相类似的，母体使用可通过胎盘屏障或其他可到胎儿体内的药物，也可竞争性抢占同一个蛋白结合位点。
内源性化合物如游离胆红素对药物-蛋白结合的潜在干扰作用早已明确。胆红素通常与白蛋白紧密结合并使药物从蛋白结合位点移位。一旦胆红素从白蛋白结合位点上分离，在循环内成为游离胆红素，由于具有少量亲脂性，可最终进入大脑造成损伤。一些药物可改变胆红素的蛋白亲和力（框18-1），因此药物介导的胆红素与白蛋白分离作用在胆红素脑病中起到少许作用。
某一特点化合物的分布容积受到血管外蛋白结合的影响。例如与成人比较，新生儿体内陆高辛与心肌和骨骼肌蛋白结合程度更高，可引起地高辛分布容积增加。
许多因素可影响药物体内分布。这些因素自身又受到新生儿发育和疾病状态的影响。在怀孕末期和新生儿期，体液、脂肪在体重中所占比例发生巨大变化。围产期和新生儿期心排量、局部血流、继发性的生理及病理生理均发生改变。此外，多种药物在新生儿体内与血浆蛋白结合程度与成人存在差异。因此在决定新生儿合理药物剂量时要考虑以上这些因素。
待续......
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