研究动态｜解码锌元素：锌与免疫的关联研究

撰文：杨丽琛 研究员/博导 

医学博士，中国疾病预防控制中心营养与健康所微量元素室主任。主要从事人体微量营养素需要量、人群微量营养素监测评估及其与慢性疾病的关系、转基因产品营养与功效评价等研究。近5年主持国家级项目10余项，包括国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划课题、国家科技重大专项分课题等。负责或参与多项国家/卫生行业标准的制修订工作。近5年以第一作者或通讯作者发表文章50余篇，其中SCI文章二十余篇。曾参与《中国居民膳食营养素参考摄入量》、《中国营养科学全书》等营养学重要专著的编写。2014年被中国营养学会聘为首批“健康传播专家”，2015年被中国营养学会授予“百名英才”称号。

锌是人体必需的微量元素，参与300多种酶和转录因子的结构组成，并在其催化功能中发挥重要作用。它几乎影响机体所有的细胞，对免疫系统的发育和功能更是必不可少。近期，来自德国亚琛工业大学免疫研究所的Lothar Rink教授团队在《Annual Review of Nutrition》上发表综述性文章《Dietary and Physiological Effects of Zinc on the Immune System》。文章阐述了锌的重要生理功能，详细介绍了锌与特异性免疫应答(针对细菌、寄生虫和病毒等)的关系，并讨论了锌与自身免疫性疾病以及机体免疫反应过激或减弱所致疾病的相关性。

图1  Lothar Rink教授团队近日在《Annual Review of Nutrition》上发表的文章《Dietary and Physiological Effects of Zinc on the Immune System》

锌与免疫相关的基本生物学功能

       免疫系统是机体细胞高度活跃和增殖的系统。锌在免疫应答调节的关键步骤，如细胞定向增殖、调亡和细胞内信号传导中均发挥着重要作用。最基础的生理机制是锌直接参与蛋白质合成，即便是很低浓度的锌都可以影响蛋白的结构或电荷状态。锌与不同的氨基酸配体结合，可在维持蛋白结构、氧化还原平衡和细胞循环中发挥不同的功能（图2）。如锌可通过直接结合组氨酸（His）、半胱氨酸（Cys）、天门冬氨酸（Asp）或谷氨酸（Glu）残基影响离子通道的构象。而离子通道在各种免疫细胞信号转导中发挥重要作用，尤其是在T细胞和B细胞中，这也解释了锌间接影响细胞内信号传导和免疫反应的机制。

图2 锌在蛋白质结构(a)、氧化还原平衡(b)和细胞周期(c)中的作用

锌与机体造血功能

骨骼是锌的重要储库，约含全身锌的30%，在轻度的锌缺乏或过量时可用于调节帮助维持机体的锌稳态。而造血功能的变化往往也最先发生在骨髓。因此，当锌稳态被破坏（如出现严重的锌缺乏），也就不难预料机体造血功能也会跟着受到影响了。

事实上，很多研究已发现贫血患者往往伴随着不同程度的锌缺乏。而最近一项关于慢性肾病相关贫血的研究结果显示，骨锌和血清锌可被重新分配到人体骨髓中，以维持红细胞的发育。但是缺锌与贫血之间可能的因果关系尚未完全清楚。深入了解锌和铁之间的相互影响——特别是在红细胞发育、维持和循环方面——可能将更有助于明晰锌在贫血发生的病因及其治疗中的作用。

至于白细胞，也有不少研究描述了缺锌过程中其发育的改变，提示锌可能是机体生理造血过程中的重要参与者。无论是早期或最新关于缺锌啮齿类动物的实验研究中均发现，骨髓细胞的发育优先利用的是淋巴系细胞，导致中性粒细胞/淋巴细胞的比值(NLR)增加。而这一现象在人体急性反应期（APR）时也同样存在，此时锌被转运到组织中，从而导致低锌血症。因此慢性锌缺乏的人群也很有可能存在NLR，后续可在存在NLR的病人中开展回顾性的临床研究进一步验证锌稳态对骨髓细胞成熟进程的影响。

另一种重要的骨髓分化细胞是中性粒细胞，这是一种高反应性细胞，可通过多种机制发挥抗菌作用。当锌缺乏（即血清锌降低）时，会出现中性粒细胞的增多，从而增加了机体过度免疫应答的风险。目前锌对骨髓细胞生成影响的证据大多来自动物实验，在该领域仍有很多问题有待回答，迫切需要在急性或长期慢性锌缺乏人群中开展相关研究。

图3  富含锌的食物

锌与相关疾病的关系

锌的抗菌特性始于其可以防止病原体侵入，因为众所周知，足够的锌可以保护组织屏障的完整性，并有助于受损组织的再生和伤口愈合。此外，锌缺乏可导致炎性基因的表达增强，这与锌在细胞内信号传导、表观基因组、氧化还原代谢平衡和翻译后修饰中发挥的作用均有关系。如前所述，在缺锌的人群和动物中经常观察到NLR比值增加，这一现象在补锌后可以纠正。而目前较为公认的，NLR轻度增加可作为机体炎症和氧化应激的标志物；如果NLR显著升高是疾病恶化进展、出现并发症和死亡率增加的危险因素。

此外，缺锌可严重影响Th细胞的极化，导致Th1/Th2细胞比例失衡，使细胞介导的免疫反应失衡。锌主要通过影响Th1细胞对抗细胞内病原体疾病，后者在对细胞内病原体的反应中起着重要作用。锌还是由寄生虫感染和过敏性疾病引起的Th2介导的免疫反应的重要调节剂。

图4显示了锌在病毒感染的不同阶段均可发挥多重抗病毒作用。缺锌时这些调控效应将更为突显，此时机体对病毒的易感性和重度感染的概率均大大增加。这在近期一项与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-Cov-2)感染有关的讨论中也凸显出来。此外，锌缺乏也在其它的病毒感染患者中普遍存在，如HPV、HIV和HCV感染等。

图4   锌依赖性的病毒感染调控机制

癌症是目前全球第二大死因。在癌细胞中可观察到锌水平的升高和血清锌含量降低。研究显示白血病发展进程中会伴随有大量锌转运蛋白（如锌结合酶和锌指蛋白）表达和相应的细胞内信号通路的改变，这也正在被进一步研究期望用于该疾病的治疗干预靶点。锌缺乏会导致p53肿瘤抑制因子的错误折叠从而丧失其功能，而重建锌稳态是否能恢复或增强p53的部分功能，还需要在不同的癌症类型中进行验证。此外，癌细胞的变性通常涉及突变和染色体重排，从而导致融合蛋白和非生理性的蛋白复合物的形成。半胱天冬酶-3（Caspase-3）是锌缺乏时肿瘤融合蛋白不稳定的潜在机制之一。

艾滋病患者也常被发现存在锌缺乏，包括AIDs在内的自身免疫性疾病的许多典型特征，如NLR比值升高、组织中高活性中性粒细胞的增加、过度炎症反应、氧化还原代谢改变等，都被认为与锌稳态改变有关。目前尽管锌缺乏与AIDs病因学研究有关的证据越来越多，但两者间的因果关系仍有待进一步考证。

锌营养状况的评价与补充

综上所述，锌具有广泛的生理学作用，锌缺乏存在于多种疾病发生发展进程中。锌稳态的维持对抗炎、抗氧化还原反应以及免疫细胞数量的恢复至关重要，包括Treg细胞的增加。如果低锌血症持续存在或加剧，可能会出现严重的后果，包括组织损伤和炎症性疾病的进一步恶化。因此，即便是轻度的锌缺乏也应该给予足够的重视，对伴随锌缺乏的相关疾病患者或者锌缺乏的高危人群，应及时补充纠正。这一建议也在诸多的干预性研究中得到了证实。

我国2015年“成人慢性病与营养监测”数据显示，18岁及以上居民血清锌缺乏率为6.86%，其中男性高于女性，农村高于城市；60岁以上老人锌缺乏率达到了8.68%，随着年龄增长锌缺乏率进一步上升（70岁以上锌缺乏率为10.39%），需要引起充分重视。  

图5  生蚝中富含锌（71.2mg/100g)

中国营养学会制定的《中国居民膳食营养素参考摄入量（2013版）》中提出成年男性每天膳食锌的推荐摄入量为12.5mg，女性为7.5mg；孕妇和乳母分别为9.5mg和12mg。对于一般人群，我们建议优先从膳食中补充锌，如可以多摄入含锌高的食物，如贝壳类海产品（生蚝、扇贝），动物肝脏（鸭肝、猪肝），坚果类（核桃、腰果）等。婴儿、老年人和严重的缺锌患者可以在医生或营养师指导下服用特定的锌补充剂。

参考文献

Wessels I , Fischer H J , Rink L . Dietary and Physiological Effects of Zinc on the Immune System[J]. Annual Review of Nutrition, 2021, 41: 133-175.

DOI：10.1146/annurev-nutr-122019-120635

编辑：Terrence

中营惠营养健康研究院

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