糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，在现代人群中特别普遍，我国是全球糖尿病患者最多的国家，总量高达1.1亿，其中I型糖尿病，又名胰岛素依赖型糖尿病患者总数近千万。
BMJ杂志在2018年初发布了一篇研究文章，该研究文章统计了2010年1月至2013年12月间中国所有年龄组的1型糖尿病发病率，这是我国首次对1型糖尿病的全国性流行病学研究。
这项研究人群涵盖了全国13个地区的居民，覆盖人数超过1.33亿，约占全国总人数的1/10。研究指出，在过去的20年间，我国15岁以下人群1型糖尿病的发病率增长迅速，研究估计每年约有超过13000例新诊断患者，其中近70%为15岁及以上人群。
1型糖尿病（T1D）是一种以进行性β细胞破坏为特征的自身免疫性疾病。T1D的T细胞介导的自身免疫起源促使人们努力通过使用免疫抑制药物（包括环孢菌素、抗CD3抗体治疗、抗胸腺细胞球蛋白和抗CD80和抗CD86抗体治疗）靶向T淋巴细胞来预防疾病进展。
然而，这些治疗策略最多对疾病进展有暂时的影响，对长期进展没有影响，并伴有严重的副作用。因此，迫切需要对T1D病理生理学的额外见解，以找到新的治疗干预措施。
最近在《Gut》杂志上发表的一篇文章首次报道FMT对新发T1D患者的残余β细胞功能有影响，提出了FMT可以阻止人类新发1型糖尿病进展的新论点。
图 | Gut microbiota
该篇文章报告了一项探索性随机对照FMT试验，纳入的受试者选择标准为年龄18-35岁之间、体重指数（BMI）正常（18.5-25kg/m2，抗GAD/IA-2阳性），被诊断为T1D不超过6周，且仍有残余β细胞功能（混合膳食试验（MMT）后血浆C肽> 0.2mmol/L和/或> 1.2ng/mL）。
排除标准是过去3个月中另一种自身免疫性疾病的诊断或症状、免疫受损、使用任何系统性药物(除胰岛素外)以及使用抗生素或质子泵抑制剂。粪便供体选择的是BMI正常（<25kg/m2）、杂食性、健康的男性及女性。
试验设计将新近发病（< 6周）T1D患者随机分为两组，进行3次自体或异体（健康供体）FMT，为期4个月。试验主要结果是在12个月期间通过混合膳食试验（MMT）评估的受刺激释放的C肽的保存效果。
次要结果为血糖控制、空腹血浆代谢产物、T细胞自身免疫、小肠基因表达谱和肠道菌群组成的变化。
表1 | 自体和异体FMT两组的基线特征无差异
图1 | 与异体FMT组相比，自体FMT组显著保留了激发的C肽水平
表2 | 0、6和12个月时的糖代谢参数
自体与异体FMT组的空腹血浆C肽水平在基线时类似，但在随访第12个月时，与异体FMT组相比，自体FMT组显著保留了激发的C肽水平。
并且在激发C肽应答AUC表达的残余β细胞功能中也出现了类似的结果。
自体与异体FMT组中T1D患者在确诊后均开始外源性胰岛素治疗，随访第12个月时观察到2组的A1c水平均下降。但自体FMT组的血糖控制与异体FMT组相比没有显著改善。
图2 | FMT的治疗分组情况与肠道菌群组成和血浆代谢物的变化有关
在基线时，自体和异体FMT组间肠道菌群的α多样性无显著差异。但在随访第6个月时，自体和异体FMT组的肠道菌群存在组间临界显著差异，同时异体FMT组中的肠道菌群多样性显著增加。
在基线时，自体和异体FMT组间的肠道菌群组成不同，并且在FMT治疗期间，2组的肠道菌群组成也发生了变化。
如图2所示，通过观测包括两种普雷沃氏菌（普雷沃氏菌1和2）和口腔链球菌在内的特定肠道细菌菌株的变化，可以精准地预测FMT组的分组情况。
这些物种的相对丰度在自体FMT组内均下降，而在异体FMT组内均上升。
在基线时，普雷沃氏菌1相对丰度在自体和异体FMT组中存在组间差异。然而普雷沃氏菌1和口腔链球菌的相对丰度在两组间无显著差异，相反普雷沃氏菌2相对丰度在两组间有显著差异。
此外，两组中，普雷沃氏菌1的相对丰度和激发的C肽AUC表达呈显著负相关。
图3 | FMT后粪便微生物群发生变化-临床结局与血浆代谢物和脱硫弧菌的相关性
根据0-12个月间粪便微生物群分类变化进行的分组预测显示，脱硫弧菌是自体和异体FMT组间最具差异性的细菌菌株。
并且在随访6个月和12个月时，观测到自体和异体FMT组中脱硫弧菌丰度确实存在组间差异。
此外，在自体和异体FMT组中，观测到脱硫弧菌丰度的变化与空腹血浆C肽水平变化以及血浆A-GPC水平变化呈正相关，与普雷沃氏菌1和普雷沃氏菌2的丰度变化呈负相关。
这一发现说明了通过观测空腹血浆代谢物在0至12个月之间的变化可以精准地预测FMT组的分组情况。其中10种最具预测性的血浆代谢物的相对重要性如图3G所示。
从前三个血浆代谢物来看，除EPL-GPE外，MA-GPC和A-GPC这2种代谢物水平在随访12个月时自体和异体FMT组中存在组间差异。
值得注意的是，血浆MA-GPC水平的变化与空腹血浆C肽的变化、FMT组与供体之间的总血浆代谢物随时间的变化有显著相关性。
图4 | FMT临床应答者与非应答者的基线粪便微生物群和功能途径
事后分析证实，在基线时粪便微生物群组成可以很好地预测FMT治疗后T1D患者的临床反应。
其中，拟杆菌和粪球菌的丰度是肠道中最具有显著差异性的，在基线时，这两种微生物在应答者中的丰度显著高于非应答者。并且粪球菌丰度变化与激发的C肽AUC表达之间呈临界显著负相关。
相比之下，通过粪便微生物群组成的变化对FMT治疗后T1D患者的临床反应的预测不如通过基线组成的预测准确。
尽管如此，变化分化反应最好的菌种是拟杆菌ph8、粘性放线菌、多形拟杆菌、口腔链球菌、布氏瘤胃球菌和柔嫩梭菌，其中拟杆菌ph8和布氏瘤胃球菌在应答者中的丰度低于非应答者，口腔链球菌在应答者中的丰度高于非应答者，多形拟杆菌丰度在基线时差异显著，在应答者中呈下降趋势。
同样，通过基线粪便微生物代谢途径比通过粪便微生物代谢途径的变化更能准确地预测FMT治疗后T1D患者的临床反应。
基线丰度最能预测临床反应的代谢途径包括脂肪酸和β氧化Ⅰ、丙酮酸发酵为丙酮和丙酮酸的生物合成途径，这些代谢途径的基线丰度在应答者中明显高于非应答者。
然而，应答者与非应答者之间的这些代谢途径没有显著差异。
此外，这些代谢途径的基线丰度或这些代谢途径的变化均与主要终点（MMT刺激的C肽反应）无关。
图5 | 十二指肠基因在FMT临床应答者中的表达
同样，基线十二指肠基因表达比十二指肠基因表达变化更能准确地预测FMT治疗T1D患者的临床反应。
基线时，最具分化性的10种基因是CCL22、 CLDN12、CCL4、CD86、CCL13、CCL19、CXCL12、CLDN14、CX3CL1和CXCL1，而CCR5和CCL18是差异变化最显著的基因。
而在应答者和非应答者之间，CCL22 、CCL19 、CXCL12、CXCL1和CCR5的表达有显著差异。并且这些基因的基线值与激发的C肽AUC表达的变化密切相关。
当FMT治疗后，这些基因都减少了，但只有CCL19的减少具有统计学意义。
图6 | 与血浆代谢物、菌株和残余β细胞功能的相关图
因自体和异体FMT组中都出现应答者，首先在汇总数据中探索相关性，之后在FMT组内和FMT组内的临床应答者中进行了相关性探讨。
发现了一个显著参数的交织聚类，其与葡萄糖调节标记物（C肽AUC、空腹C肽和A1c）呈正负关系。
一方面，高度相关的血浆代谢物（MA-GPC、A-GPC）能准确预测胰岛素分泌的保存，而这2种血浆代谢物与脱硫弧菌正相关，但脱硫弧菌与空腹血浆C肽正相关。
另一方面，普雷沃氏菌1、普雷沃氏菌2和口腔链球菌与葡萄糖调节及血浆代谢物（MC-GPC、A-GPC）呈负相关。
而残余β细胞功能与CCL22活性和CD4+ CXCR3+ T细胞呈负相关，而CD4+CXCR3+T细胞又与脱硫弧菌呈负相关。
自体FMT组中保留的β细胞功能(高C肽含量)在基线时的特征是粪球菌、高诱导的丙酮酸生物合成、脂肪酸和β氧化途径以及高CCL22和CXCL12表达，以及随后的布氏瘤胃球菌的减少，其中布氏瘤胃球菌与基线时的这两种途径和CCL22呈负相关。
在异体FMT组中，保留的β细胞功能的特征是罗斯氏菌减少、UMP生物合成途径减少（该途径与普雷沃菌1和2呈正相关）和CD86和CCL18表达减少，这几种情况应答者中基线时均较高，FMT治疗后均降低。
而CD86和CCL18基因依次与罗斯氏菌相关，同时CCL18还与UMP生物合成途径正相关。
在临床应答者中，保留的β细胞功能的特征是十二指肠普雷沃氏菌1、普雷沃氏菌2、粪球菌、代谢产物EPL-GPE、脂肪酸和β氧化途径以及CD4+ CXCR3+ T细胞减少，而脱硫弧菌增加。
该篇文章首次报道了FMT对新发T1D患者的残余β细胞功能的影响。而这也与最近支持肠道菌群在T1D受试者中的作用的近期观察研究一致。
以往的FMT研究大多是健康供体的效果要比自体的效果更好，然而该研究结果与预期相反，自体FMT比异体FMT（健康供体）表现更好，而异体FMT组1年内未治疗的T1D患者中，MMT刺激的C肽反应的下降似乎低于预期。
而这可能是因为当FMT供体菌群与宿主的免疫相容性更好时，FMT的有益免疫效果（无论供体来源如何）会更显著、更持久。
除了上面提到的主要研究结果，试验中也发现了几种新的细菌菌株具有治疗潜力，这些细菌包括了脱硫弧菌、拟杆菌、普雷沃氏菌属和口腔链球菌。
并且FMT后血浆相关代谢物的增加与小肠CCL22表达和全血免疫细胞亚群如CXCR3+ CD4+ T细胞的有益变化有关。
这些研究发现可以为后面更大规模的随机FMT试验提供了研究方向，比如研究异体/自体/真正安慰剂FMT，同时延长随访时间，可能可以证实和扩大关于FMT在T1D患者中β细胞功能进行性丧失的干预中的令人信服的发现。
专委会小秘书
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