研究动态 ｜ 营养研究的随机对照试验vs队列研究，它们的证据体一致吗？

撰文：汪求真 教授

青岛大学公共卫生学院营养与食品卫生学系教授，博士研究生导师，现担任中国营养学会特殊营养分会常务委员。主要研究方向为人群营养、维生素生物学功效及营养干预。主持国家自然科学基金面上项目一项，并作为科研骨干参与科技部支撑计划、世界糖尿病基金会项目等国家级及国际合作项目。参与编写《食物与健康——科学证据共识》、《中国营养科学全书-基础营养卷》等专著。

全球疾病负担研究报道慢性非传染性疾病占全球死因的73%，基于前瞻性队列研究（cohort study）的证据显示22%的全球死亡是由不良饮食导致的。目前，全球疾病负担研究、膳食指南制定中膳食与疾病风险关联的主要依据来自队列研究证据体。队列研究是营养流行病学研究中常用的方法，可以提供膳食因子和疾病关联的重要证据，但由于存在残余混杂、可能的暴露因子测量误差等，队列研究报道的膳食风险因子或保护因子的可信程度常被质疑。随机对照试验（RCT）是流行病学研究中进行因果关系推断的理想方法，但在营养学研究中，RCT研究存在干预样本量小、干预时间短，以及盲法实施困难、研究对象依从性低等容易出现的方法学上的局限性。

表 随机对照试验与队列研究的比较

某些膳食因子如地中海饮食对心血管疾病以及2型糖尿病的有益影响，RCT研究与队列研究得出的结论一致。而大型队列研究中发现的一些膳食因子对降低疾病风险的有益影响，比如膳食纤维与结直肠癌、维生素E与心血管疾病等，已开展的RCT研究却未能发现一致的结果。L Schwingshackl等近期在BMJ上发表了一项meta-epidemiological研究，旨在明确来自RCT和队列研究两种证据体得到的膳食和疾病关联的一致性，并深入探讨造成两种证据体不一致的原因。

图  BMJ近期发表的文章“Evaluating agreement between bodies of evidence from randomised controlled trials and cohort studies in nutrition research: meta-epidemiological study”

RCT研究和队列研究两种证据体汇总评价结果

研究最终纳入分析的是83对“膳食-疾病结局”，包括“n-3 PUFA/低盐/β-胡萝卜素/VE/健康膳食/低饱和脂肪/地中海饮食-全因死亡”、“n-3PUFA/低盐/a-亚麻酸/VC - 心血管疾病病死率”、“低盐/膳食纤维/健康膳食- 血压”、“VD -骨折/妊娠糖尿病/早产/出生体重/先兆子痫/痴呆”、“B族维生素-痴呆/轻度认知功能障碍”等。对于分类变量结局，采用队列研究证据体为参照组时，RCT证据体的效应值略有不同，且存在明显的异质性。而对于连续变量结局，除了收缩压、舒张压，RCT证据体提供的效应值较小，其它“膳食-疾病结局”的RCT研究和队列研究证据体没有明显差异。

有学者指出，流行病学上的一些重要发现，比如维生素E、β-胡萝卜素、VC、VD、低脂膳食等膳食因子对疾病的有益影响在RCT研究中并没有得到证实。但这种观点没有基于系统评价，因此，对其结论应持谨慎态度。

纳入标准不一致是导致两种证据体结论不一致的主要原因

造成异质性的原因是研究的纳入标准(患者或人群，干预或暴露，比较，结局)的不一致，尤其是RCT研究中采用膳食补充剂、而队列研究中以营养状况为暴露因素进行比较，是导致差异的主要原因，可以解释大部分异质性。当两种证据体的膳食补充或暴露的膳食因子的类型相同时，估计效应量是类似的。

膳食补充剂的RCT研究和膳食摄入水平的队列研究证据体提供的估计效应值接近，但是存在明显的异质性，且预测区间宽。当排除妊娠结局、以及“β胡萝卜素/VA-死亡率”后异质性消失。另外，低脂膳食疗法、微量营养素干预或暴露、研究结局为全因死亡/骨健康/眼部疾病时，两种证据体存在差异。

营养学研究、制定膳食指南的最好证据是什么？

营养学研究最好的证据来源一直存在争议。RCT研究通常被认为是探讨膳食和疾病的因果关系、明确膳食变化与疾病结局或中间结局关联的首选方法。然而，RCT研究存在一定局限，大多数的营养学领域的RCT研究时间短、且通常不会观察疾病终点结局如发病率或死亡率；并且，存在研究对象改变膳食且长期维持的困难、研究对象对特定膳食方案的依从性低等问题。另一方面，从方法学的角度看，尽管队列研究验证因果关系的效能较RCT研究低，但这种观察性方法在营养科学研究中可行性更好。

总体上看，两种证据体综合评价的结果差异小，但队列研究存在预测区间宽、统计异质性大等问题，因此尚不能排除单项比较、单项研究的重要差异或可能偏倚；纳入标准的差异，尤其是RCT研究中采用膳食补充剂和队列研究中的营养状况进行比较，是导致异质性的主要原因。但两种证据体中所研究的膳食因子类型相同时，估计效应值是接近的。

Cochrane系统综述是目前国际上公认的高质量系统综述，但目前已发表的营养综述研究中很少纳入队列研究，而实际上营养学研究证据大多数来自队列研究，因此，亟需将RCT研究、队列研究两种证据体进行整合，为营养学研究、膳食指南的制定提供科学依据。本研究对于整合前瞻性营养研究证据提供了有价值的观点。

个人观点与展望

随机对照干预试验(RCT)和前瞻性队列研究证据体是营养学研究、膳食指南制定的重要依据。RCT研究采用随机、盲法等策略，具有良好的统计效能，是公认的进行因果关系推断的“金标准”。但存在研究费用高（尤其是慢病结局）、验证的剂量范围有限等局限。由于慢性非传染性疾病通常与膳食因素的长时间暴露有关，因此，进行数年甚至数十年随访的队列研究提供的证据在营养与慢病研究中具有重要意义。

两种证据体存在差异。首先，膳食暴露（干预）因素存在差异。RCT属于实验性研究，受试者的膳食因素被改变，通常给与设定剂量的膳食补充剂或通过膳食指导等改变其摄入水平。而队列研究属于观察性研究，受试者的膳食行为不受影响，受试者的分组根据不同摄入量（或营养状态）进行，更接近人群膳食因子的实际暴露水平。但如果最佳剂量不在该范围，需要进行其它类型的研究；并且，自报的膳食摄入易导致暴露水平的测量误差，由此产生的系统误差、随机误差会对摄入量-反应关系的判断产生影响。

其次，混杂存在可能性的差异。RCT研究中研究对象随机分到不同组，因此平衡了可能存在的混杂因素，使得研究结果的差异可归因于膳食干预。而队列研究中由于个体特征差异，特别是膳食成分、膳食模式可能存在的交互作用，疾病结局可能不完全归因于研究的膳食因子。尽管通过多因素、分层等统计方法可以降低混杂因素的影响，但无法完全消除。

回顾过去数十年间开展的几项大型“膳食-慢性疾病”RCT研究，终止高血压膳食(DASH)的研究证实了降低钠摄入水平可降低血压、膳食和运动干预可降低糖尿病的发生率，但其它研究并未发现预期的膳食干预对疾病的有益影响，甚至与预期结果相反，如β-胡萝卜素补充增加了肺癌风险。因此，如何整合RCT研究、队列研究证据，提供膳食与疾病风险关联的科学证据，已成为营养流行病学研究中亟待解决的问题。

参考文献

Schwingshackl L, et al. Evaluating agreement between bodies of evidence from randomised controlled trials and cohort studies in nutrition research: meta-epidemiological study[J]. BMJ, 2021, 374: n1864.

DOI：10.1136/bmj.n1864

编辑：Terrence