DHA能吃“瞎”你的双眼？

二十二碳六烯酸（DHA）是一种对视力和认知能力都很重要的不饱和脂肪酸。但是最近的一项研究却发现，DHA代谢后所产生的一种名为19,20-dihydroxydocosapentaenoicacid（19,20-DHDP）的衍生物可能会导致视网膜周边血液循环下降等问题，进而增加糖尿病患者视网膜病变的风险。DHA是如何产生这种作用的？我们还能不能好好补充DHA了？糖尿病患者又该怎么办？今天极养君带大家一起来一探究竟。

「极养视界」科普实验室原创出品

撰写｜Leah M.S.

校稿｜Haoran PHD 编审｜Xinyin PHD, RD

编辑｜Jiaqi Xu BS, RD 设计｜Fay

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难度：★★★☆☆ 类型：机理字数：3672

文章纲要

DHA与19,20-DHDP
19,20-DHDP如何导致视网膜病变？
谁应该在乎19,20-DHDP呢？
DHA研究前瞻
DHA，我们还能放心服用吗？

DHA与19,20-DHDP

众所周知，DHA对人体健康的推动是多方面的。DHA可确保脑部和眼睛的正常运作。曾有人在小鼠身上做实验，小鼠脑部在缺乏DHA的情况下（DHA无法穿过血脑屏障到达脑部），小鼠的脑功能和视网膜都产生了不同程度的机能障碍。DHA类不饱和脂肪酸可确保细胞膜的流动性和柔韧性，并保护细胞膜的屏障功能，使其有选择性地让不同分子穿梭于细胞膜之间。

那DHA是如何代谢成为可导致视网膜病变的19,20-DHDP的呢？我们可看下图。

DHA被摄入体内以后，由细胞色素P450（CYP450）转化为环氧化物（Epoxide molecules）。这些环氧化物能够调节细胞间信号传递，可以看作是有益的^[1]。
但随后，环氧化物在环氧化物水解酶（sEH）的转化下代谢成为19,20-DHDP（具体步骤可参考下图步骤1-4）。在视网膜内，上述这些转化过程也同样存在。而这种环氧化物的水解产物，却是问题的所在了。

所以，19,20-DHDP的产生，与DHA有关，更与sEH有直接的关系。换言之，sEH才是关键！！！（划重点）。

19,20-DHDP

是如何导致视网膜病变的？

为了解答这个问题，研究人员在小鼠身上做了实验，持续追踪12个月。他们发现，对于小鼠视网膜的米勒神经胶质细胞（Müller glia cells，又称米勒细胞）来说，环氧化物水解酶（sEH）的表达水平和活性均显著增加2~3倍，导致DHA被大量代谢为19,20-DHDP，是导致糖尿病视网膜病变早期症状的主要原因。

以上因素最终将导致视网膜供血异常、毛细血管形成失控、视网膜出血和视力下降等病变的发生。

更重要的是，研究者利用sEH抑制剂（Inhibitor）和基因敲除（Gene knockdown）等方法来分别抑制sEH的活性和合成，结果成功地预防了以上病变的发生。这充分证明了，sEH的过度表达对于糖尿病视网膜病变有着直接的因果关系！

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讲到这里，我们知道sEH的过度活跃导致有益的环氧化物被转化为可导致病变的19,20-DHDP。那19,20-DHDP是怎样从机理上导致视网膜病变的呢？那就要了解3个蛋白质：VE-钙粘素（Vascular endothelial<VE> - cadherin）、N-钙粘素（Neural<N> - cadherin）和早老蛋白1（Presenilin-1，PS1）。

内皮细胞和周细胞｜在正常情况下，视网膜上的毛细血管是由内皮细胞连接组成的。连接在一起的内皮细胞依附在周细胞上，使血管壁结构更加稳固。

内皮细胞-内皮细胞作用｜内皮细胞和内皮细胞之间之所以能连接在一起靠的是一类粘附分子：VE-钙粘素，又名CD144。

内皮细胞-周细胞作用｜内皮细胞和周细胞之间之所以能连接在一起靠的是另一类粘附分子：N-钙粘素，又名CD325。

脂筏与细胞连接｜钙粘素与早老蛋白1一起，结合胆固醇，形成细胞间的脂筏（Lipid raft），从而将细胞连接在一起，具体包括①内皮细胞与内皮细胞（VE-钙黏素与早老蛋白1结合）和②内皮细胞与周细胞（N-钙黏素与早老蛋白1结合）之间的连接。

19,20-DHDP破坏细胞连接｜19,20-DHDP的过度堆积致使早老蛋白1与钙粘素脱离，导致钙粘素内化进入囊泡内，造成内皮细胞-内皮细胞和内皮细胞-周细胞之间的松动，导致血管渗漏。

总而言之，如果说这些细胞黏连分子是把细胞粘在一起的透明胶，19,20-DHDP就像是让透明胶带粘不牢的水。19,20-DHDP多了，靠“透明胶带”封成的管子（视网膜毛细血管）自然就漏了。

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钙粘素（cadherin）属一类细胞黏连分子（cell adhesion molecule，CAM），其作用依赖于Ca²⁺。它们在细胞连接中扮演重要角色，保证了细胞在组织中彼此结合。至今已鉴定出30种以上钙粘素，分布于不同的组织。钙粘素分子结构同源性很高，其胞外部分形成5个结构域，其中4个同源，均含Ca²⁺结合部位。

谁应该在乎19,20-DHDP呢？

我们知道，sEH过量表达造成了DHA代谢物19,20-DHDP的过度堆积，而不是DHA本身。那么，什么样的动物或人群才会有sEH过量表达和19,20-DHDP过度堆积的问题呢？实验发现如下：

已患有糖尿病视网膜病变的小鼠
被持续喂养高脂肪，高碳水化合物饲料20周，有明显高血糖症状，但还未发生糖尿病视网膜病变的小鼠
患有增生性糖尿病视网膜病变的患者

但是要注意，这里没有说多吃DHA就会增加19,20-DHDP或者sEH活性哦！从上面看出，这两者的增加更多是跟糖尿病发生本身相关。也就是说，得了糖尿病以后，体内DHA的代谢因为sEH异常活跃而产生了不良的改变。至于这种不良代谢是否会受到DHA浓度，或者食源性DHA摄入的影响则没有直接的研究。相比没患有糖尿病的特发性黄斑裂孔病人，sEH的表达性随着糖尿病的发展而增加。换言之，患有糖尿病视网膜病变的人或动物，其视网膜上均有较高的sEH水平和19,20-DHDP堆积。

科学是美好的，

但还有很多问题等待解决！

DHA研究前瞻

尽管这项研究指出了DHA代谢产物的“黑暗”一面，即“过多的19,20-DHDP会诱导糖尿病视网膜病变”，但是，这篇机理研究还有很多问题亟待回答。主要有二：

首先，糖尿病视网膜病变的sEH产生是什么原因引起的？血糖代谢的失调可造成视网膜氧化应激（oxidative stress）的增加，这可能是疾病发生的重要诱因。长期高脂肪，高碳水化合物的饮食习惯，则是造成血糖代谢失调的元凶之一。

其次，19,20-DHDP是如何从米勒胶质细胞转运到内皮细胞或周细胞的呢？在众多DHA的衍生物中，只有19,20-DHDP与糖尿病视网膜病变有关，会不会是因为细胞表面有特定的可以与19,20-DHDP结合的受体（receptor），从而有利于其转运呢？

综上所述，这项研究揭露了在sEH过量表达的前提下，DHA代谢产生的过多19,20-DHDP是破坏血管-视网膜屏障（blood-retinal barrier）内皮细胞连接的关键调节因子。这项研究为糖尿病视网膜病变提出了一种新的机制，为药物研发和临床干预提供了一条新的策略。但是，值得一提的是，这项研究尚处于基础研究阶段，还有诸多问题需要进一步的探讨。

在日常生活和临床应用中，

我们是否该对DHA提高警惕呢？

DHA，我们还能放心服用吗？

这项研究只是在机理层面揭露了sEH、19,20-DHDP与糖尿病视网膜病变之间的关系，但都是基于sEH的过量表达。

健康人群｜对于健康人群来说，在该项研究中，sEH的表达和19,20-DHDP的水平并无异常增加，即19,20-DHDP只有达到一定水平后，才会对视网膜产生不良影响。因此，对于DHA补充剂（如鱼油）或者含DHA食物的摄入，我们无需过分担心。

糖尿病视网膜病变人群｜该研究确实在患有糖尿病视网膜病变的人群中发现了sEH的过量表达和19,20-DHDP的堆积，这一点值得引起糖尿病患者的注意。

不过DHA补充剂或者食物的摄入是否会加剧19,20-DHDP的堆积，尤其是在眼部的堆积呢？仍然是未知之数。在理论上存在这一可能，但是在实际上有不少的问题：

提高DHA摄入后是会更多地输送到眼部还是它的水平会保持在一个动态的平衡上？
DHA是整合在细胞膜还是以游离形式存在？
DHA（内源性和外源性）的浓度如何影响sEH的活性？

只有通过进一步的实验，才能回答这些问题了。

不过目前仍没有在流行病学上发现多摄入DHA后会提高糖尿病眼疾风险的证据，而Omega-3脂肪酸的摄入被认为对于降低炎症，预防糖尿病并发的心血管疾病有好处。权衡之下，目前仍无需对仅一项研究揭露的“DHA代谢物之一的可能不良影响”作出过度的反应。专业人士密切关注这方面科学的发展即可；而糖尿病人定期做眼部检查，控制血糖水平更为重要。

极养视点

DHA在环氧化物水解酶（sEH）的作用下代谢成为可导致糖尿病视网膜病变的19,20-DHDP。

19,20-DHDP可破坏细胞间的脂筏，造成细胞间连接破坏、周细胞剥离、以及毛细血管渗漏，从而导致糖尿病视网膜病变。

患有糖尿病视网膜病变的人和小鼠，他们的视网膜上都有sEH的过量表达和19,20-DHDP过度堆积的现象。

“sEH过量表达的真正诱因”以及“为何只有19,20-DHDP这一种DHA的代谢物会引起糖尿病视网膜病变”都是亟待回答的问题，才能更好地了解DHA代谢与视网膜病变之间的关系。

虽然糖尿病导致DHA的代谢异常后会产生更多19,20-DHDP，但目前还没有研究发现DHA的摄入与19,20-DHDP水平或者糖尿病眼病发生直接相关。对于无糖尿病视网膜病变的健康人群，服用DHA无需过分担心；而患有糖尿病视网膜病变的患者，服用DHA补充剂遵循医嘱，也无需过度紧张。

参考文献

[1] Ingrid Fleming, The factor in EDHF: Cytochrome P450 derived lipid mediators and vascular signaling, In Vascular Pharmacology, Volume 86, 2016, Pages 31-40, ISSN 1537-1891, https://doi.org/10.1016/j.vph.2016.03.001.

[2] Hu, J., Dziumbla, S., Lin, J., Bibli, S., Zukunft, S., de Mos, J., & ... Fleming, I. (2017). Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents diabetic retinopathy. Nature, 552(7684), 248-252. doi:10.1038/nature25013

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