今天是第1945期日报。
Microbiome[IF:14.65]
① 抗生素处理可破坏感染长膜壳绦虫(Hd)对小鼠结肠炎的抑制效果,无菌(GF)小鼠感染Hd时无显著的抗结肠炎作用;② 将感染Hd的小鼠肠道菌群移植给GF小鼠,可抑制DNBS诱导的GF小鼠结肠炎;③ 感染Hd的小鼠的粪便无菌滤液可缓解小鼠结肠炎,可能与粪便中升高的乙酸盐和丁酸盐有关;④ 游离脂肪酸受体2(ffar2)缺失以及用抗IL-10抗体处理,可破坏感染Hd对小鼠结肠炎的抵抗作用;⑤ IL-10和丁酸盐可诱导对方受体或转运体表达从而相互调节。
Cooperation between host immunity and the gut bacteria is essential for helminth-evoked suppression of colitis
09-13, doi: 10.1186/s40168-021-01146-2
【主编评语】寄生虫感染会引起宿主菌群组成的变化,其结果之一就是肠腔代谢组的改变。最新发表在Microbiome的研究揭示了感染长膜壳绦虫的小鼠中IL-10和丁酸之间的前馈信号环路。该研究证实了微生物组是寄生虫治疗结肠炎的关键组成部分。(@Lexi)
Journal of Clinical Investigation[IF:14.808]
① 全身性TCPTP敲除小鼠显示肠道屏障功能损伤,肠上皮紧密连接发生重塑,肠粘膜炎性因子升高,组织淋巴细胞和骨髓细胞的分布发生变化;② 肠上皮特异性TCPTP敲除导致肠屏障功能损伤;③ 响应IFN-γ诱导时,失活的TCPTP会导致更严重的紧密连接重塑和通透性增加;④ TCPTP通过抑制Stat1和HAI-1来抑制肠上皮中孔通道阳离子选择蛋白claudin-2的表达;⑤ 重组蛋白裂解酶可恢复TCPTP缺陷肠上皮细胞电解质通过阻力,恢复claudin-2表达正常化。
T cell protein tyrosine phosphatase protects intestinal barrier function by restricting epithelial tight junction remodeling
09-01, doi: 10.1172/JCI138230
【主编评语】所有炎症性肠病(IBD)最初都表现有肠屏障损伤,导致电解质和大分子通透性增加,炎性细胞浸润。SNP分析显示有200多个基因位点与IBD的发生相关,其中一个关键基因是PTPN2,其编码的蛋白为T细胞蛋白络氨酸磷酸酶(TCPTP)。研究显示,TCPTP通过去磷酸化作用抑制JAK和STAT信号通路的激活,参与很多类型细胞的稳态。但目前对于其在维持肠屏障稳态中的作用机制尚不清楚。近期一篇发表在Journal of Clinical Investigation上的研究通过对PTPN2缺陷小鼠的研究显示揭示了TCPTP在保护肠道屏障完整性的分子机制,为IBD的发生提供了新的线索和证据。(@Zhonghua)
Cell Reports[IF:9.423]
① RORA而非RORC在活动期溃疡性结肠炎(UC)特别是对抗TNF治疗无应答患者病灶中高表达;② 在T细胞介导的UC小鼠模型中,CD4+T细胞特异性敲除RORα减弱其效应功能、肠道归巢,增加细胞凋亡减少T细胞浸润,减轻结肠炎;③ 转录组、ChIP-seq等分析揭示RORα激活T细胞中mTORC1信号促进其效应功能;④ mTORC1促进T细胞肠道积聚及其效应功能诱导炎症,其调节与菌群无关;⑤ mTORC1在活动期UC特别是抗TNF治疗无应答患者中活性增强,与RORα表达呈正相关。
RORα is critical for mTORC1 activity in T cell-mediated colitis
09-14, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109682
【主编评语】炎症性肠病(IBD)是由致病性T细胞驱动的多因素慢性肠道炎症。相当比例的患者对既有的抗炎方案,如抗TNF治疗无应答。因此研究相关病理和机制对新药的研发和精准医疗的实施至关重要。清华大学董晨院士团队在Cell report发表文章,提出RORα-mTORC1轴或是治疗T细胞驱动IBD的新靶点。(@solo)
Journal of Crohn's and Colitis[IF:9.071]
① 纳入24,830名IBD患者及99,320名非IBD对照;② 随访期间,98名IBD患者及256名对照发展出帕金森病(PD),644名IBD患者及2303名对照发展出阿尔兹海默症(AD);③ IBD患者的总神经退行性疾病风险显著高于对照,PD及AD的调整后风险比(aHR)分别为1.56及1.14;④ 年轻IBD患者(40-65岁)的PD风险更高(aHR=2.34);⑤ 年老IBD患者(≥65岁)的AD风险显著高于对照(aHR=1.14);⑥ IBD患者中,≥65岁及女性是AD的风险因素,居住在城市对AD起保护作用。
Risk of neurodegenerative diseases in patients with inflammatory bowel disease: a nationwide population-based cohort study
09-09, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab162
【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项队列研究结果,对近2.5万名IBD患者及近10万名非IBD对照进行多年随访后发现,IBD患者的神经退行性疾病(包括阿尔兹海默症及帕金森病)风险显著高于对照。(@aluba)
Cell Death and Differentiation[IF:15.828]
① 过表达Diap2可导致果蝇的中肠增生,增加肠道菌群中的变形菌门/厚壁菌门比例,并诱导慢性肠道炎症;② Drice(果蝇的效应caspase)与Diap2形成复合物,并诱导随后的复合物降解,从而降低Diap2在肠道中驱动的NF-κB信号的水平;③ 缺失Drice活性可导致Diap2的积累及慢性肠道炎症;④ 机制上,Drice通过其半胱氨酸的催化活性及其与Diap2的互作,抑制Dredd及Kenny的降解;⑤ Drice并不抑制病原体诱导的炎症信号,但可抑制共生菌群诱导的炎症信号。
Drice restrains Diap2-mediated inflammatory signalling and intestinal inflammation
07-14, doi: 10.1038/s41418-021-00832-w
【主编评语】果蝇的凋亡抑制蛋白(IAP)Diap2是NF-κB信号及先天性免疫应答的关键调节因子。Cell Death and Differentiation上发表的一项最新研究,发现Drice可通过与Diap2互作,诱导Diap2的降解,从而抑制Diap2诱导的NF-κB信号通路活化及慢性肠道炎症。(@aluba)
Journal of Medicinal Chemistry[IF:7.446]
① 紫檀芪具有抑制细胞焦亡的能力,对紫檀芪进行结构优化,合成50种衍生物,其中化合物47抑制细胞焦亡的能力最强;② 化合物47能特异性地抑制多种激动剂诱导的NLRP3炎性小体激活,并且抑制凋亡相关蛋白(ASC)的寡聚化;③ 化合物47能直接与NLRP3结合,抑制其ATP酶活性,从而抑制NLRP3炎性小体的组装;④ 在小鼠体内,化合物47表现出温和的药代动力学特征,且能够缓解DSS诱导的小鼠结肠炎,并具有良好的安全性。
Discovery of Novel Pterostilbene-Based Derivatives as Potent and Orally Active NLRP3 Inflammasome Inhibitors with Inflammatory Activity for Colitis
09-10, doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01007
【主编评语】安徽医科大学的刘新华团队与合肥大学的阮班锋团队在Journal of Medicinal Chemistry上发表的一项最新研究结果,通过对紫檀芪进行结构优化,获得了具有抑制细胞焦亡能力的紫檀芪衍生物,可抑制NLRP3炎性小体的活化,以缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。同时,该紫檀芪衍生物在小鼠体内具有良好的药代动力学特征及安全性,或可进一步开发用于IBD的治疗。(@aluba)
Gastroenterology[IF:22.682]
① 约有18%的 新冠肺炎患者出现胃肠道炎症,超过50%的粪便样本可检测到病毒RNA,胃肠症状在清除病毒后仍持续较长时间;② 新冠肺炎患者肠道菌群失调,致病菌富集和有益菌减少,在病毒清除后患者肠道微生物群失调可持续长达30天;③ 新冠病毒通过ACE2侵入肠上皮细胞,导致肠道微生物群及其代谢产物改变,屏障功能受损,细菌易位进入循环,导致全身炎症加重,多器官受损伤;④ 饮食干预,益生元,益生菌,粪菌移植等可作为潜在临床治疗手段。
Targeting the gut microbiota in COVID-19: hype or hope?
09-07, doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.009
【主编评语】新冠肺炎是目前全球面临的重大健康安全威胁。目前对于临床治疗新冠肺炎的方案一直在不断的探索和修订。近期,香港中文大学于君、黄秀娟与团队在Gastroenterology上发表评论文章,对目前新冠肺炎与肠道菌群的研究进行了汇总和评论。大量的研究数据显示新冠肺炎伴随着肠道菌群的显著改变,因此作者认为在临床治疗新冠肺炎的方案中,应当将肠道菌群干预作为潜在有效的辅助治疗手段。(@Zhonghua)
Autophagy[IF:16.016]
① 敲除自噬相关基因epg5的小鼠,对多种肠病毒(诺如病毒和轮状病毒)的抵抗力增强;② epg5-/-小鼠的肠道存在自噬缺陷,伴随干扰素(IFN)炎症应答失调、IFN刺激基因(尤其是IFNL应答相关基因)表达上调;③ epg5-/-小鼠的肠道菌群发生改变(如Akk菌减少),但对无菌小鼠的研究显示,其肠道和肺部炎症表型与菌群无关;④ epg5-/-小鼠对肠病毒的抵抗,主要是由IFNL信号(而非菌群失调)所介导。
Intestinal antiviral signaling is controlled by autophagy gene independent of the microbiota
09-14, doi: 10.1080/15548627.2021.1968607
【主编评语】自噬基因EPG5的突变可导致Vici综合征(一种遗传性的免疫缺陷疾病),之前研究发现,epg5-/-小鼠肺部存在IL1B/IL-1β和TNF/TNFα介导的高炎症,导致对流感的强抵抗力。云南大学路群团队与合作者近期在Autophagy发表后续研究,发现epg5-/-小鼠能抵抗肠道病毒感染,并揭示了IFNL/IFN-λ信号在其中的关键作用。值得注意的是,这些表型与菌群无关。(@mildbreeze)
Communications Biology[IF:6.268]
① 26名GD患者随机分为3组,8名接受甲硫咪唑(MI)治疗,9名接受MI+豆豉治疗,9名接受MI+长双歧杆菌治疗,持续干预6个月;② MI显著可改善多项甲状腺功能指标,并改变肠道菌群,但未能改善TRAb,后者是最重要的指标,可指示GD的复发率;③ MI+豆豉可维持GD患者的肠道菌群稳态,对甲状腺功能指标的改善与MI相似;④ 长双歧杆菌+MI同样可显著改善多项甲状腺功能指标,并显著降低TRAb的浓度,可能通过长双歧杆菌对肠道菌群及代谢产物的调控作用。
Probiotic Bifidobacterium longum supplied with methimazole improved the thyroid function of Graves' disease patients through the gut-thyroid axis
09-07, doi: 10.1038/s42003-021-02587-z
【主编评语】Graves病(GD)是一种自身免疫疾病,通常导致甲状腺机能亢进。海南大学的张家超团队与海南省人民医院的陈开宁团队在Communications Biology上发表的一项最新研究结果,在26名GD患者中进行6个月的干预后发现,甲硫咪唑或甲硫咪唑+豆豉可显著改善FT3、FT4及TSH等多项甲状腺功能指标,但未能改善促甲状腺激素受体抗体(TRAb)的浓度,而甲硫咪唑+益生菌(长双歧杆菌)可同时改善FT3、FT4、TSH及TRAb。机制上,益生菌可能调节肠道菌群及代谢产物,从而通过肠-脑轴及肠-甲状腺轴影响神经递质及血液微量元素。(@aluba)
感谢本期日报的创作者:耿六一,Ferryman,aluba,Johnson,mildbreeze
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