化学结构和作用机制
奥希替尼是一种单苯胺基嘧啶小分子，具有共价结合EGFR TK的作用。奥希替尼的分子式为C28H33N7O2. CH4O3S，合成后的分子每个重596 g/mol。奥希替尼是靶向一代和二代EGFR TKI耐药后的EGFR双突变（敏感突变+T790M）的小分子抑制剂。奥希替尼在分子结构和药理学方面同其他获批的EGFR TKI 具有显著不同。奥希替尼的分子结构式和其他获批的临床前/临床中的三代TKI的结构式见图1 。
图 1 . 根据化合物和药物数据库提供的被选定用于临床前和临床试验的三代EGFR抑制剂的化学结构和基本信息。临床反应相关数据详见参考文献。活性度从最小（+）至最大（+++++）逐渐分级。
奥希替尼通过同C797氨基酸的共价结合可以和特定的EGFR突变形式（L858R，19Del和含有T790M的双突变）进行不可逆的结合。这种同突变型EGFR的结合能力相当于同9倍更低浓度的野生型的EGFR结合能力。在临床前的实验模型中（NSCLC细胞系和肿瘤移植模型），奥希替尼对于携带有EGFR突变（L858R、L858R+T790M、19Del、19Del+T790M）的癌细胞展现出了高校的抵抗性。两个具有药理学活性的分子AZ7550和AZ5104对10%的母本细胞展现出了同奥希替尼相似的抑制效果。AZ7550同奥希替尼保持着相似的潜力。AZ5104不仅对EGFR 19Del和T790M突变型EGFR拥有较高的抑制效应，而且对野生型EGFR也具有较高的抑制效应。奥希替尼、AZ7550和AZ5104的半衰期均超过50个小时。体外临床实验表明，奥希替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。
临床疗效
I期临床研究
奥希替尼在体外实验和老鼠模型中对于L858R、19Del和L858R+T790M、19Del+T790M等突变型EGFR展示了显著的抑制效果，相对于野生型的EGFR而言，突变型EGFR的肿瘤组织均发生了显著性减少。基于良好的临床前实验数据，研究人员设计了AURA I期临床实验用来评价奥希替尼在治疗接受了一代或二代EGFR TKI治疗后疾进展的局部晚期或发生扩散的EGFR突变型NSCLC患者的安全性和有效性。该研究从日本、韩国、台湾、法国、西班牙、德国、澳大利亚、英国和美国等33个站点入组了共计 253例患者。
该研究包含两个队列。由31例患者组成的剂量加大队列和由222个患者组成的剂量递增序列，剂量递增队列的患者服用从20-240mg每天的5种剂量的奥希替尼。奥希替尼展示了具有希望性的51%的ORR。在239例发生疾病反应的患者中，1例完全缓解、122例（51%）部分缓解、78例（33%）疾病稳定、34例（14%）疾病进展、4例（2%）无法评估。亚裔和非亚裔患者的ORR相似（50%vs54%）。每一剂量水平的反应率也相似。基于所有的奥希替尼剂量水平的反应率相似和伴随160 mg、240 mg每天的剂量而逐渐增加的毒副反应，最终决定采用80 mg每天的剂量用于未来的研究。
奥希替尼在携带有EGFR T790M突变的患者中显示出了较好的疗效。在127例发生了疾病发应并由检测中心确认的EGFR T790M突变的患者中，其ORR为61%。未经检测中心确认T790M突变的患者的ORR仅有21%。总体来说，PFS有8.2个月。携带T790M突变患者的PFS为9.6个月，未突变患者的PFS为2.8个月。
Ⅱ期临床研究
2015年WCLC大会上公布了AURA实验的Ⅱ期扩展队列研究和AURA2实验的Ⅱ期研究等额外的疗效数据。AURA实验的扩展研究显示初治的EGFR T790M突变的患者（n=201）在接受奥希替尼80 mg每天的治疗后具有61%的ORR。中位反应持续时间和中位PFS尚未达到。类似地，AURA 2 的实验显示，之前接受过一代或二代EGFR TKI治疗过的EGFR T790M突变阳性的患者在接受奥希替尼的治疗时拥有71%的ORR和92%的疾病控制率（包括完全反应、部分反应和疾病稳定）。中位PFS为8.6个月，中位反应持续时间为7.8个月。奥希替尼在I期和Ⅱ期的疗效数据同rociletinib的对比情况详见表1。根据RECIST v1.1评分，独立盲评中心向FDA提交的关于AURA研究的文件，AURA研究的ORR为57%，AURA2研究的ORR为61%，这些数据构成了FDA批准药物的基础。
表 1 . 奥希替尼对比rociletinib在EGFR T790M突变的NSCLC患者疗效
正在进行的Ⅲ期临床研究
涉及奥希替尼疗效的附加的Ⅲ期临床研究正在进行当中。AURA3研究是一个开放的、随机的对比评估奥希替尼和以铂类为基础的双药化疗在局部晚期或转移并携带有T790M突变的NSCLC患者二线的治疗效果。
FLAURA实验是一个双盲、随机的研究，用来对比分析奥希替尼和吉非替尼或厄洛替尼在EGFR 突变的局部晚期或扩散的NSCLC患者一线治疗的效果。验证奥希替尼在治疗未经治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性的AURA研究的一线扩展队列的原始数据显示，患者ORR为70%，87%的患者获得了6个月的PFS。
最后，ADAURA研究是一个双盲的、随机的评估奥希替尼对比铂类作为辅助治疗在EGFR突变的IB-IIIA期NSCLC患者伴随根治性手术切除的疗效和安全性。
安全性和耐受性
在AURA I期研究中，奥希替尼具有相对较好的耐受性。在28天的评价周期内，在20-240 mg每天的任意剂量水平范围内没有观察到剂量限制毒副反应。在该实验中对253个患者的联合队列分析显示，最常见的不良反应为腹泻（47%）、皮疹（40%）、恶心反胃（22%）和食欲减少（21%）。腹泻和皮疹伴随奥希替尼剂量的增加而增加。然而，总的来说，对比其他获批的EGFR TKI的历史数据和临床经验，奥希替尼具有更加轻微的皮肤类和胃肠道类毒副反应。只有32%的患者发生了3级或更高级别的不良反应，仅有13%的患者发生的3级或更高级别的不良反应是由药物引起的。22%的患者发生了严重的不良反应，仅有6%的患者发生的严重不良反应是由药物引起的。亚裔和非亚裔患者发生不良反应的频率和程度相似。奥希替尼和rociletinib主要的3级或更高级别的不良反应见表2。
表 2. AURA研究和TIGER研究中奥希替尼和rociletinib3级或更高级别的副反应事件
II期AURA扩展研究和AURA2研究显示了相似的不良反应事件。腹泻和皮疹是最常见的不良反应事件。在AURA扩展研究中，21%的患者观察到了3级或更高级别的不良反应事件，AURA2研究中18%的患者发生了这种情况。AURA扩展研究中5例患者（2.5%）发生了间质性肺病，AURA2研究中有4例（1.9%）。这两个研究中均有1例致死性间质性肺病，且研究人员认为这种情况很有可能是由奥希替尼引起的。在这两个研究中，仅有4%的患者由于不良反应而停止继续治疗。
结论
奥希替尼是一种可以共价结合的第三代EGFR TKI，在临床剂量试验中，奥希替尼对EGFR T790M耐药突变和普通的EGFR敏感突变均有显著的亲和性，并对野生型的EGFR具有较低的亲和性。同已获批的EGFR TKI和其他第三代EGFR TKI相比，奥希替尼是一个新奇的化合物，具有独特的分子结构和药理学原理。奥希替尼的I期和II期研究显示ORRs从57%到71%，且其皮肤和胃肠道副反应较轻。目前正在进行的一些III期临床研究是用于评估奥希替尼在二线治疗EGFR T790M突变的NSCLC患者和一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC患者的疗效。
奥希替尼是第一个在美国和欧洲获批的用于治疗携带EGFR T790M突变的NSCLC患者的EGFR TKI。
参考文献
Xin Gao, Xiuning Le, Daniel B. The safety and efficacy of osimertinib for the treatment of EGFR T790M mutation positive non-small-cell lung cancer. Expert Review of Anticancer Therapy, 2016, VOL. 16, NO. 4, 383–390
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