蒋云 等︱尿酸与神经系统疾病

尿酸与神经系统疾病

蒋云 于会艳 秦绍森

作者单位：100730 北神经内科

通讯作者：蒋云，电子信箱：[e-mail]

【关键词】尿酸；卒中；多发性硬化；神经变性疾病

Uric acid and neurological diseases

【Key words】Uric acid；Stroke；Multiple sclerosis；Neurodegenerative diseases

尿酸广泛存在于细胞内液和体液中。在大多数哺乳类动物，尿酸在肝脏尿酸氧化酶的作用下，被迅速氧化成尿囊素，因而在血中含量很低；但在人类和其他高级灵长类动物，由于基因突变，尿酸氧化酶的功能丧失，尿酸成为嘌呤代谢的终产物，以可溶性尿酸盐形式、以接近饱和的状态存在于血浆中。血清中尿酸浓度正常范围为3.6～6.0 mg/dl，男性高于女性，当血尿酸水平超过6.8 mg/dl或420 μmol/L时，血尿酸盐处于超饱和状态，称为高尿酸血症。

尿酸是人类体液中最主要的抗氧化剂，血浆大约50%的抗氧化能力来自尿酸。尿酸通过清除活性氧、活性氮和羟自由基，螯合金属铁，抑制过氧化物歧化酶的降解等机制，发挥抗氧化作用。人类寿命较其他哺乳类动物显著延长，可能部分得益于尿酸氧化酶基因的突变和尿酸水平的升高。

人类很多疾病与尿酸升高或降低有关。尿酸升高可引发痛风性骨关节炎和肾脏结石；高尿酸血症是高代谢综合征的表现之一，往往与高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖并存，是高血压、心肌梗死、充血性心力衰竭和脑卒中的危险因素之一。而另一方面，大量研究发现，尿酸作为人体内天然的、强大的抗氧化剂，有效的自由基清除剂，其降低可能促进了多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、帕金森病(Pakinson′s disease，PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)和肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)的发生和发展。

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高尿酸血症与脑卒中

尿酸与脑卒中的关系一直存在争议。动物研究发现，一侧大脑中动脉闭塞后8 h血清尿酸开始升高，24 h达高峰，持续至第21天；缺血后8 h至第7天，自由基产生增加。尿酸升高的时间与脑缺血或再灌注造成的脑组织氧化损伤的时间一致。静脉尿酸治疗明显减少梗死体积，减轻炎症反应，改善功能预后。体外模拟缺血性脑神经元损害的研究发现，尿酸能够有效抑制谷氨酸和氰化物诱导的过氧化氢和过氧化亚硝酸盐的聚集和脂质过氧化，保护线粒体，减轻迟发的细胞内钙超载。动物实验的结果曾经给临床应用尿酸改善脑卒中的预后带来很大希望。然而，尿酸与缺血性脑卒中关系的临床研究却未得到一致结果。

脑卒中后7～8 h，血清尿酸水平已经降低，在1周内逐渐下降，1个月后恢复到基线水平[1]。部分研究报道脑卒中急性期血清尿酸的下降幅度与脑卒中的进展和预后差有关，补充尿酸可以改善预后。在一项881例急性缺血性脑卒中患者参加的回顾性研究中，Chamorro等[2]发现发病2 d内的血尿酸水平与患者就诊时的神经功能缺损及最后的脑梗死体积呈负相关关系，尿酸每升高1 mg/dl，出院时恢复好的几率提高12%。Logallo等[3]测定了1 136例缺血性脑卒中患者就诊时的血清尿酸水平，发现接受重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)溶栓治疗的患者，血清尿酸水平与发病7 d的临床改善呈正相关关系，高水平的尿酸是短期预后好的独立预测因子。尿酸的抗氧化作用可能减轻了rt-PA溶栓后脑组织再灌注损伤。西班牙的一项rt-PA联合尿酸治疗的研究纳入急性缺血性脑卒中患者411例，其中211例接受1 g尿酸静脉滴注，200例接受安慰剂治疗。结果发现，尿酸治疗组进展性卒中的发生率明显低于安慰剂组。发病90 d时，尿酸治疗组女性患者预后好的比例超过安慰剂组(42%比29%)；而两组男性患者预后好的比例相似(URICO-ICTUS研究，2014)。以上研究结果提示，脑卒中急性期补充尿酸减少氧化损伤，可能部分阻止病情进展，改善预后。然而，一些大规模流行病学和临床研究得出了与之相反的结果。急性缺血性脑卒中患者中，高尿酸血症者预后更差、脑卒中的复发率和死亡率明显增加(PREMIER研究，2013)。Weir等[4]回顾性分析了3 731例发病48 h内就诊的急性脑卒中患者，发现高尿酸血症与发病90 d时预后差有关；所有患者平均随访了2.7年，多因素分析证实高尿酸血症可以独立增加血管事件风险(尿酸每增加0.1 mmol/L的血管事件风险比为1.27，95%CI：1.18～1.36，P<0.000 1)。当同时存在糖尿病时，高尿酸血症与血管事件的关系更为密切。karagiannis等[5]报道血清尿酸水平与脑卒中死亡呈独立正相关关系，血尿酸水平="">7.8 mg/dl者，脑卒中早期死亡率明显增加。流行病学研究发现，日常高尿酸血症是发生心、脑血管事件的独立危险因素。鹿特丹前瞻性队列研究纳入4 385名年龄大于55岁，既往无冠心病和脑卒中病史的社区居民，随访8.4年，基线血清尿酸水平处于高五分位数组与低五分位数组相比，脑卒中风险明显升高。在一项41 879名男性和48 514名女性参加的前瞻性临床研究中，研究者观察了血尿酸与各种原因的死亡(包括心血管事件、缺血性脑卒中、充血性心力衰竭、高血压和冠心病)的关系，平均随访8.2年，结果显示高尿酸血症所致的全因死亡风险、心血管疾病死亡风险和缺血性脑卒中死亡风险均明显增加[6]。

尿酸与心脑血管疾病危险因素(体质指数、血脂异常、吸烟、饮酒、高血压和糖尿病等)相伴行，并相互作用。实验研究发现，尿酸通过刺激肾素血管紧张素系统和增加钠敏感性，增加钠盐的再吸收，促进高血压的发生；高尿酸血症促进循环中炎性介质的产生和血管平滑肌细胞的增殖；高水平尿酸与血浆中的一氧化氮非可逆性地结合形成氨基尿嘧啶，降低一氧化氮水平，损害内皮细胞功能；尿酸水平升高可能增加血小板黏附，促进血栓形成。

脑卒中部分临床研究与动物实验的不一致是否与人类尿酸氧化酶基因的突变有关？尿酸氧化酶基因的突变造成人类的尿酸水平(> 2 mg/dl)比大多数哺乳动物高(<2>

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尿酸与MS

MS是一种慢性炎症性、中枢神经系统脱髓鞘的自身免疫性疾病，主要见于20～40岁年轻人，致残率很高。临床分为复发-缓解型、原发进展型、继发进展型、进展复发型和良性型。近来大量的研究发现，氧化应激参与MS的发生。在实验性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis，EAE)(经典的MS动物模型)和MS患者的脱髓鞘斑块中，单核细胞、小胶质细胞和星形细胞诱导型一氧化氮合成酶(inducible nitrogen oxygen synthase，iNOS)的表达上调，MS患者血和脑脊液中iNOS也升高，致使中枢神经系统内一氧化氮产生增加，一氧化氮与超氧阴离子自由基反应产生过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite anion，ONOO－)，诱导各种毒性反应，包括脂质过氧化、线粒体呼吸抑制、半胱氨酸和酪氨酸硝化，破坏DNA链使之断裂，介导细胞凋亡；还可以增加血脑屏障的通透性和炎性细胞的渗入。ONOO－是MS和EAE的主要致病因素。硝化酪氨酸是ONOO－增加的标志。

尿酸是选择性的ONOO－清除剂，能有效抑制ONOO－介导的中枢神经系统髓鞘和轴索的损害。另外，尿酸还可以通过维护血脑屏障的完整性，减少炎性细胞渗入，降低中枢神经系统内iNOS的生成，从而减少ONOO－的产生。尿酸治疗髓鞘碱性蛋白诱发EAE的研究发现，腹腔内或皮下注射尿酸40 mg/d，减少脊髓iNOS mRNA的表达和硝化酪氨酸的形成，明显减轻EAE小鼠中枢神经系统炎症反应，缓解临床症状，延长生存时间。Scott等[7]报道腹腔内注射或胃内注入尿酸前体肌苷，可明显升高血清和脑组织中尿酸水平，减轻EAE的临床表现和改善预后。

绝大多数临床研究报道MS患者血清和脑脊液中尿酸水平降低。然而，有关血尿酸水平与MS的活动性、病程和残疾的关系仍存在争议。

一系列尿酸与MS关系的研究发现[8,9,10]：与非活动性MS相比，临床活动性MS血清尿酸水平明显降低；与无血脑屏障破坏的MS患者相比，有血脑屏障破坏的MS患者(增强磁共振显示强化病灶≥1)血清尿酸水平降低。动态观察复发缓解型MS的血尿酸水平发现，与缓解期相比，复发期的血清尿酸水平明显降低。血清尿酸水平与女性、疾病活动性和病程呈负相关，与扩展残疾量表评分(expanded disability status scale，EDSS)呈负相关。多因素回归分析发现，血清尿酸与MS患者的性别、疾病活动性和病程独立相关。临床孤立综合征为中枢神经系统首次发生的、单时相的单病灶或多病灶的脱髓鞘病综合征，可能是MS和视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)的前期表现。与对照组相比，临床孤立综合征和MS两组的血清尿酸水平均明显降低[11]。在MS明确诊断之前，尿酸已经降低。这些研究表明，尿酸降低不仅与MS发生率升高有关，而且与MS急性期血脑屏障的破坏及MS活动性有密切关系。然而，另有一些研究报道，虽然MS患者血清尿酸水平明显降低，但是尿酸水平与MS持续时间、EDSS评分及疾病活动性无相关性。

现有的MS治疗药物，包括糖皮质激素、醋酸格拉替雷、β干扰素和那他株单抗，在有效治疗MS同时，有升高尿酸作用，提示升高尿酸可能是以上药物治疗MS的作用机制之一。然而，尿酸治疗MS的前期临床研究未见预期效果。这可能因为肠道细菌产生尿酸氧化酶，快速降解尿酸。此后研究者使用不易被尿酸酶降解的尿酸前体肌苷。MS患者口服肌苷2～3 g/d，1～3年，维持血清尿酸浓度6～9 mg/dl。结果发现，血尿酸水平的升高与疾病活动性、EDSS评分和复发率呈负相关关系[12]。肌苷通过升高尿酸发挥治疗作用。鉴于目前已有的几项研究样本少，缺乏说服力，尚需要大规模临床试验进一步证实。

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尿酸与视神经炎和NMO

NMO是主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统免疫介导的炎性脱髓鞘病。 NMO在临床、影像、血清学和免疫病理方面与MS有一定区别，是不同于MS的疾病实体。尿酸与NMO关系的研究一致报道NMO患者血清尿酸水平降低，但是其与疾病活动性的关系无统一结果。其中，数项研究报道血清尿酸水平与病程和EDSS评分呈负相关关系；在NMO复发期，血清尿酸水平明显降低，缓解期恢复到正常水平[13,14]。

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尿酸与PD

PD是一种由黑质多巴胺能神经元进行性变性、减少引起的运动障碍性疾病。氧化应激和氮化应激是PD的主要发病机制，它们参与了PD黑质多巴胺能神经元的丢失。尿酸能够清除ONOO－、螯合铁和稳定抗坏血酸，阻止多巴胺能神经元凋亡[15,16]。PD患者黑质、血液和脑脊液中尿酸水平降低。一系列大规模的流行病学研究发现，高尿酸血症患者PD发生率低；高尿酸饮食和有痛风病史者，PD的发生率低；健康人罹患PD的风险也随尿酸升高而降低。临床和影像学研究发现，伴有高尿酸血症的早期PD患者，病情进展更为缓慢[17]。现有的这些结果提示，高尿酸血症可能对PD的发生有预防作用，可能延缓PD的进展。近来美国PD课题组的研究报道，口服肌苷升高尿酸可以延缓早期PD患者运动障碍发展，可以作为PD的修饰治疗[18]。

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尿酸与AD

AD是慢性进行性中枢神经系统变性导致的痴呆。AD的特征性病理改变：β淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结。近来研究发现，氧化损伤参与了AD的病理生理过程。尸检发现AD患者海马、皮层和脑脊液中硝化酪氨酸显著升高。动物实验发现海马内注入ONOO－供体，引起Tau硝化和过磷酸化，失去结合和稳定微管的能力，在神经元内异常聚集；预先注入尿酸可以阻止Tau硝化和过磷酸化[19]。

AD和其他类型痴呆，首先出现轻度认知功能障碍(mild cognition impairment，MCI)，加重发展成AD。MCI代表AD的早期阶段。AD患者尸检脑组织DNA中的8-氧-7，8-双氢-2′-脱氧鸟苷(8-oxodG)水平升高，AD、PD及MCI患者的白细胞DNA中8-oxodG也升高，可见氧化损伤是神经变性疾病共同的病理过程。研究发现AD及MCI患者的血清、脑组织和脑脊液中尿酸水平均明显降低，高尿酸血症可以延缓从MCI到AD的进程。目前已知具有ApoE4等位基因者比ApoE3者易发生AD。在AD发病率高的ApoE4/4组，血浆抗氧化能力降低，血清尿酸水平降低。由此推测AD患者血尿酸水平的降低可能参与了AD的发生和发展。然而，另有研究报道AD患者血液和脑脊液中尿酸水平与认知功能评分及其下降程度无关。

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尿酸与神经系统其他变性病

MSA是一种多系统受累的神经系统变性疾病。主要病理改变发生在黑质、纹状体和橄榄小脑系统，包括少突胶质细胞包浆内出现异常的α-突触核蛋白，神经元丢失，胶质增生，髓鞘脱失和轴索变性。MSA病因不清。动物实验发现α-突触核蛋白的氧化损伤诱导MSA的发生。研究报道MSA患者血清尿酸水平降低，但是血清尿酸水平与MSA病情进展的关系存在争议。数项研究报道尿酸水平与病情进展无明显关系，升高血尿酸不能改变MSA的疾病进程；但是也有报道尿酸水平高者临床进展延缓[20]。

ALS是一种影响上、下运动神经元的神经变性疾病。约5%～10%为家族性，90%为散发性。大约20%的家族性ALS是Gu/Zn过氧化物歧化酶基因突变造成，突变后的酶能够催化酪氨酸残基的硝基化。散发性ALS患者脑脊液中一氧化氮氧化产物增加，酪氨酸硝化酶增加，超氧阴离子的清除能力降低。家族性ALS和散发性ALS皮层运动神经元8-oxodG增加。可见，无论是家族性ALS还是散发性ALS，氧化应激是ALS的主要发病机制。数项研究报道ALS患者血尿酸水平降低，血尿酸水平与ALS临床功能评分和病情进展呈负相关关系。

综上所述，氧化损伤是许多神经系统疾病的共同病理过程，尿酸很可能在其中起着预防和治疗作用，需要大规模的临床研究进一步证实。

参考文献（略）

本文来源：蒋云, 于会艳, 秦绍森. 尿酸与神经系统疾病[J]. 中国心血管杂志, 2016, 21(2): 96-99.