肠肝对话：胆汁酸相关性腹泻

导读：

胆汁酸最初的生理作用是分解脂肪为小颗粒，促进消化和吸收。当胆汁酸的“肠肝对话”发生干扰，胆汁酸稳态被打破后，就可引起肠道内胆汁酸浓度升高，从而促进肠道蠕动，引起相关性腹泻。

一、胆汁酸的“肠肝对话”

1. 胆汁酸的肠肝循环

胆汁酸的合成以胆固醇为原料，通过细胞色素P450进行一系列反应，形成了初级胆汁酸，包括鹅去氧胆酸和胆酸，这一过程的重要限速酶是胆固醇7α羟化酶（CYP7A1）。在肝脏中，大多数初级胆汁酸与甘氨酸和牛磺酸结合，通过胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）从肝细胞分泌到胆管中，通过胆管排入肝管后，胆汁酸再由Oddi括约肌收缩排入十二指肠中。进入小肠后，初级胆汁酸分别转化为次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸。约有95%的胆汁酸在末端回肠通过顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（apical sodium-dependent bile acid transporter，ABST）重吸收，并通过门静脉系统进入肝细胞，在肝细胞基底外侧通过牛磺胆酸钠协同转运蛋白（Na⁺-dependent taurocholate co-transporting polypeptide，NTCP）和有机阴离子转运蛋白（organic anion-transporting polypeptides，OATP）再次进入肝细胞内，由此完成胆汁酸的“肠肝对话”。

胆固醇代谢过程

2. 核受体在胆汁酸“肠肝对话”中的调控作用

核受体是配体激活的转录因子，其广泛地与天然和合成配体结合，参与调节胆汁酸稳态。胆汁酸主要通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR）5调节稳态。疏水性胆汁酸是FXR最有效的配体，FXR被激活后可促进FGF19的转录。FGF19可通过门静脉循环与肝细胞表面的FGF受体4结合，进一步抑制胆汁酸的合成酶CYP7A1，从而减少胆汁酸的合成。此外，FXR受体活化后，还可通过有小异二聚体伴侣（small heterodimer partner，SHP）抑制NTCP和OATP的表达，从而减少肝细胞对胆汁酸的重吸收。

胆汁酸的“肠肝对话”^[1] 

二、胆汁酸相关性腹泻的沿革和分型

最早针对胆汁酸相关腹泻的定义是经历回肠末端切除术的患者在术后发生腹泻，特别集中在回肠末端型克罗恩病患者中。随着研究深入发现，某些特发性及某些继发于胃肠道疾病的胆汁酸相关性腹泻被逐一发现。因此，将其大致分为3型。

I型——胆汁酸吸收障碍（bile acid malabsorption）：最早发现于回肠末端疾病中，存在明显的胆汁酸吸收障碍，又称为“胆汁酸性肠病”。回肠末端切除后，回肠末端表达的ABST显著减少，胆汁酸重吸收锐减。切除长度较少时可发生胆汁酸相关性腹泻，超过100 cm时，可发生脂肪泻。在活动期克罗恩病患者中回肠末端ABST的表达减少约50%。

II型——特发性胆汁酸相关性腹泻（idiopathic bile acid catharsis）：此类患者往往找不到特殊的器质性因素，回肠末端结构和组织学均正常。大多数患者往往有功能性腹泻或肠易激综合征腹泻型（IBS-D）。IBS-D患者因结肠传输加快，使得结肠内初级胆汁酸无法及时通过肠道菌群发生转化，从而发生腹泻。此外，与健康人及IBS-C患者比较，IBS-D患者胆汁酸合成指数、粪便胆汁酸指数及粪便质量指数均显著升高，粪便的菌群也发生了显著的变化。曾经认为特发性胆汁酸相关性腹泻的患者是因为回肠末端重吸收障碍，然而，ABST表达缺陷十分罕见，而且这类患者的病理的胆汁酸池反而增加，无法充分解释。随着研究的深入发现，可能与FGF19反馈抑制缺陷有关，导致胆汁酸过载。此外，正常人中次级胆汁酸含量较高，而患者中大部分为初级胆汁酸。因此，管腔内胆汁酸过载及初级胆汁酸转化障碍是特发性胆汁酸相关性腹泻的重要机制。

肠易激综合征腹泻（IBS-D）中胆汁酸的肝肠循环^[2] 

III型——继发性胆汁酸相关腹泻（bile acid-induced diarrhoea in association with other gastrointestinal pathology）：部分患者是由于某些肠道疾病继发。最常见的是胆囊切除术后腹泻，其次包括炎症性肠病，特别是小肠型克罗恩病、显微镜下肠炎、小肠细菌过生长、慢性胰腺炎、放射性肠炎、乳糜泻等。

三、胆汁酸相关性腹泻的诊断

⁷⁵Se-牛磺胆酸潴留（75Se-homocholic acid-taurine testing，⁷⁵SeHCAT）试验是胆汁酸相关性腹泻的确诊实验。此实验是诊断胆汁酸相关腹泻的金标准，灵敏度达80%~90%，特异性可达100%，基本原理为将进入人体内的牛磺胆酸用⁷⁵Se标记，牛磺胆酸在反复的肠肝循环过程中，⁷⁵Se发生衰变，衰变时发射的γ射线可通过γ相机测量，它的数值可用来间接反映体内胆汁酸代谢情况。具体的测量方法为嘱患者服用一颗⁷⁵Se-牛磺胆酸胶囊，3小时后使用γ照相机扫描患者腹部获得基线计数，第7天时再用相同方法获得第二次测量值，根据第二次测量值与第一次测量值的比值进行严重程度分级。轻中重度分别定义为第7天75Se潴留值＜15%、＜10%、＜5%。遗憾的是，此试验在中国尚未广泛开展。

四、胆汁酸相关性腹泻的治疗

1. 胆汁酸螯合剂：代表药物为考来烯胺，能有效吸附肠道内多余的胆汁酸，二线替代药物有考来维仑等；

2. 洛哌丁胺：为对症治疗药物，作用于大肠肌间神经丛μ阿片受体，降低结肠运动性，增加黏膜接触时间；

3. Obeticholic acid：是一种FXR强效激动剂，以剂量依赖方式刺激FGF19的产生，从而抑制胆汁酸的合成。

五、2019年加拿大胃肠病学临床实践协会关于胆汁酸性腹泻（bile acid diarrhea，BAD）的诊治意见推荐：

BAD的诊断：

1. 有慢性非血性腹泻患者，均推荐使用危险因素评估法（包括是否有末端回肠切除术，胆囊切除术或放疗史）作为考虑可能为BAD的初始筛查手段；

2. 有慢性非血性腹泻患者，不推荐使用以临床表现作为初始筛查手段来判定患者是否可能存在BAD；

3. 有慢性腹泻患者，包括IBS-D或功能性腹泻患者，建议使用SeHCAT来排查是否有BAD；

4. 对于无明显炎症活动证据的小肠型克罗恩病患者，建议使用SeHCAT来排查是否存在BAD；

5. 有慢性腹泻患者，包括IBS-D或功能性腹泻患者，建议使用7-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）血清浓度检测来排查BAD；

6. 对于疑似BAD患者，建议优选选择SeHCAT检查，而非经验性使用胆汁酸螯合剂来确诊BAD。

BAD的诱导缓解治疗

1. 针对1型或3型BAD患者，为取得临床患者，建议先治疗可处理的诱因（如克罗恩病，显微镜下肠炎，小肠细菌过生长等），同时辅助以BAD相关的治疗；

2. BAD患者中，建议使用考来烯胺来取得临床诱导缓解，而非不采取任何积极措施；

3. BAD患者中，考来烯胺是一线推荐的胆汁酸螯合剂；

4. BAD患者中，如无法耐受考来烯胺，可换用其他胆汁酸螯合剂来取得临床应答；

5. 接受经验性治疗的BAD患者中，日常剂量滴定非常重要，以最大程度减少副作用；

6. 有广泛回肠累积或回肠切除的克罗恩病患者中，不推荐使用胆汁酸螯合剂。

BAD的维持治疗

1. 对胆汁酸螯合剂患者应答良好的BAD患者，建议简短、按需使用；

2. 对于无法耐受胆汁酸螯合剂的BAD患者，可使用其他止泻药；

3. 接受经验性治疗的BAD患者中，胆汁酸螯合剂的剂量应尽可能小并维持临床症状稳定；

4. 使用胆汁酸螯合剂治疗的BAD患者中，若出现病情反复或加重，应重新评估诊断是否正确；

5. 考虑使用胆汁酸螯合剂的患者，还需要仔细回顾目前使用的药物，以防发生药物间相互反应。

综上所述，临床医生要提高对胆汁酸相关性腹泻的认识，其本质是肠肝对话障碍的一种表现形式。随着克罗恩病发病率的日益增加，回肠受累型患者要提高筛查率；针对特发性患者要着重关注肠道微生态的治疗；针对继发性患者，要着重原发性的处理。胆汁酸螯合剂是一线推荐用药，但仍需关注相关不良反应，以期更好地服务于临床。

参考文献：

[1] Sadowski DC, Camilleri M, Chey WD, Leontiadis GI, Marshall JK, Shaffer EA, Tse F, Walters JRF. Clinical Gastroenterology and Hepatology (2019).

[2] Oduyebo I, Camilleri M. Bile acid disease: the emerging epidemic[J]. Current opinion in gastroenterology, 2017, 33(3): 189.