Nat Immu | TET酶在癌症和基因组稳定性中的作用

B细胞淋巴瘤是起源于B细胞的一种非霍奇金淋巴瘤。它是最常见的淋巴瘤类型，在美国大约85%的淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。根据淋巴瘤的类型和分期，治疗方案包括化疗、放疗、靶向药物治疗、免疫治疗等。现在，La Jolla免疫学研究所（LJI）的科学家们已经发现了TET酶的缺失如何导致B细胞淋巴瘤。

他们的研究结果发表在《Nature Immunology》上的一篇题为“TET deficiency perturbs mature B cell homeostasis and promotes oncogenesis associated with accumulation of G-quadruplex and R-loop structures”的论文中，由LJI癌症免疫治疗中心的LJI教授Anjana Rao博士领导。实验由LJI讲师Vipul Shukla博士（即将成为西北大学助理教授）和加州大学圣地亚哥分校研究生Daniela Samaniego-Castruita牵头。

“TET家族的酶是甲基胞嘧啶双加氧酶，在人类癌症中经常发生突变或功能失活。”研究人员写道，“在人类弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，TET蛋白的复发性功能丧失突变很常见。在这里，我们研究了TET蛋白在B细胞稳态和具有DLBCL特征的B细胞淋巴瘤发展中的作用。”

此前，科学家在许多血癌和实体癌患者身上发现了导致TET酶功能丧失的突变。研究人员还发现，DNA密码中的双链断裂是癌细胞的一个常见特征。

在这项研究中，研究人员探索了TET缺乏与基因组不稳定性之间的潜在联系。

“这项研究为该领域的一个重要问题提供了见解。”研究人员说。

研究人员使用淋巴瘤小鼠模型观察到成熟B细胞中TET2和TET3酶的缺失对B细胞稳态产生巨大影响。“TET缺陷小鼠出现淋巴瘤，我们观察到与基因组不稳定性相关的标记增加，例如双链断裂。”研究人员说。

为了观察分子水平上发生了什么，研究人员进行了基因组分析，以寻找分子水平上发生了什么的线索。

“我们发现，小鼠成熟B细胞中Tet2和Tet3基因的缺失扰乱了B细胞稳态，并导致G-四链体和R-环增加的生发中心（GC）衍生B细胞淋巴瘤的自发发展。”研究人员写道。

DNA通常有两条相互平行的链。当由RNA构成的第三条轨道滑入并迫使两条DNA链之间产生间隙时，就会出现R环。G-四链体就像DNA轨道上的结一样。R-环和G-四链体都使得最初的两条DNA轨道很难“解开”。

“这些结构代表了DNA中比其他区域更脆弱的位点。”研究人员说，“通过这项研究，我们发现TET酶可能与这些结构的调节有关，这反过来可以解释在缺乏TET酶的情况下获得基因组不稳定性的一种机制。”

Shukla和Samaniego-Castruita观察到DNMT1在缺乏TET的B细胞中上调。DNMT1是负责维持DNA标记的一种关键酶，称为DNA甲基化。DNA甲基化是基因组中一个重要的调节标记，通常通过TET酶的活性去除。

研究人员随后删除了小鼠TET缺陷B细胞中的Dnmt1基因，以测试在去除DNMT1蛋白后是否可以改变G四链体和R环的水平。

“在全基因组水平上，G-四链体和R-环与免疫球蛋白开关区域的DNA双链断裂（DSB）增加有关。”研究人员写道，“TET缺陷B细胞中DNA甲基转移酶DNMT1的缺失阻止了GC B细胞的扩增，减少了G-四链体和R-环的积累，并延迟了B淋巴瘤的发展，这与DNMT和TET酶在DNA甲基化和去甲基化中的相反功能相一致。”

研究人员希望设计出策略，通过这些策略可以靶向G-四链体和R-环来帮助癌症患者。他们的发现可能为设计靶向许多癌症中的恶性细胞的药物治疗策略铺平道路。