亮点：
对来自62名结直肠癌患者的128个数据集的综合分析表明，腺瘤是由WNT驱动的干细胞扩增引起的，而锯齿状息肉则是通过胃上皮化生从分化细胞中衍生而来。化生相关损伤与超突变之前的细胞毒性免疫微环境相结合，部分由与肿瘤细胞分化状态相关的抗原呈递差异驱动。微卫星不稳定的结直肠癌包含不同的非化生区域，其中肿瘤细胞获得干细胞特性并且细胞毒性免疫细胞被耗尽。
重点：
1. 人类腺瘤和锯齿状息肉的单细胞分辨率图谱
2. 锯齿状息肉来自化生而不是干细胞扩增
3. 锯齿状息肉的细胞毒性免疫与超突变无关
4. 不同的免疫微环境跟踪肿瘤细胞分化状态
2021年12月22日，上皮生物学中心的Ken S. Lau博士等人在《Cell》上发表了一篇“Differential pre-malignant programs and microenvironment chart distinct paths to malignancy in human colorectal polyps”的文章，文章提出一个多组学人类癌前图谱，整合单细胞转录组学、基因组学和免疫组织病理学，描述结直肠癌（CRC）最常见的两种途径。识别并在功能上验证建立不同肿瘤景观的不同起源和分子过程。值得注意的是，只有通过原始病变的视角观察CRC，才能更清楚地了解晚期和高度异质性癌症，为精准预防、监测和治疗的新策略铺平道路。
变态是一个过程，通过这个过程，分化的细胞过渡到非组织的细胞类型。变态往往是对上皮细胞损伤的反应，它激活了一个再生程序，引导转化为类似于幽门腺的修复性粘液分泌系。在消化道的其他器官中也观察到变态程序。在SERs中，观察到在胃幽门中发现的基因表达错误，恢复到胎儿基因程序，以及区域特征的丧失，CDX2表达减少。重要的是要区分变态过渡和细胞向干细胞的脱分化，因为后者仍然保留着原始器官的特征。
文章提出了一个新的范式，即近端结肠的损伤（可能来自微生物群）启动了一个变态级联，最终可能选择生存/增殖途径，如激活BRAF突变。回归到胎儿的发育特征是最近的小鼠模型中发现的WNT无关的肿瘤发生的一个特征，它可以由MAPK激活引发，无论是通过BRAF激活突变、上皮损伤反应，还是由错配修复缺陷引发的压力。关键是，小鼠模型中的BRAF突变必须伴随着 '第二击'，如扰乱转化生长因子-b（TGF-b）信号，才能诱发肿瘤。这种 '第二击 '可能是由微环境信号提供的。
（图2. 人类结肠癌前病变的特征）
在锯齿状肿瘤中经常观察到CDX2基因座的甲基化，这可能导致其下调，而CDX2的丢失可以在锯齿状肿瘤发生模型中提供 '第二击'。已发现甲基化的增加取决于外在因素，如衰老，这与老年人MSI-H CRCs中BRAFV600E突变的优势相一致。最近显示，微生物菌群失调也可以是高甲基化的环境触发因素。抗生素对微生物群的抑制减少了BRAF突变体模型中结肠肿瘤的发生，而在另一项研究中，肠毒性脆弱杆菌（ETBF）感染是BRAF突变体小鼠模型中近端结肠中肿瘤发生的必要触发因素。在后一份报告中，肿瘤形成前上皮细胞中ETBF反应的最早事件发生在结肠粘膜表面，结肠上皮细胞和管腔内容物在那里相互作用。90%的右侧CRC（富含锯齿状肿瘤）与12%的生物膜阳性左侧CRC共同出现了多菌种生物膜，这凸显了微生物群对这种类型肿瘤发生的重要性。考虑到结肠粘膜的隐窝到腔内的垂直轴，腔内表面的分化细胞暴露在微生物群中，更容易受到损害，并利用依赖于细胞可塑性的修复机制。相反，居住在隐窝底部的干细胞则更容易受到管腔压力的保护。推测腺瘤和锯齿状肿瘤的发生源于根本不同的机制：前者来自持续更新的干细胞中DNA复制引起的突变，后者来自结肠表面的损伤和修复，由腔内环境中的外来压力因素引发和维持。肿瘤细胞的不同起源会选择肿瘤发生所需的不同突变途径。
（图3：癌前肿瘤的单细胞基因表达和调控网络景观）
由于诊断是基于最近修订的WHO分类法所定义的单个 '结构扭曲的锯齿状隐窝'，因此识别SSLs可能具有挑战性。结果表明生物标志物如MUC5AC染色加上CDX2的缺失，可以确诊可疑的SSLs病变。此外，SSLs的细胞毒性免疫反应先于人类肿瘤的超突变，这与最近的小鼠模型显示相同的事件顺序相一致。高突变是MSI-H型CRCs的一个特征，由此产生的高新抗原负荷被认为是细胞毒性微环境的关键驱动因素。
（图4：结肠肿瘤亚型的免疫景观）
（图5：肿瘤细胞分化状态的功能验证及对细胞毒性免疫的影响）
在没有高突变的情况下，是什么驱动了细胞毒性免疫反应？数据表明：具有分化状态的肿瘤细胞，由于以前接触过管腔微环境，更善于抗原表达和建立一个活跃的免疫环境。有可能从Mist1 前体发展而来的分化的吞噬细胞已显示出通过腔道抗原的能力。具有分化表型的肿瘤细胞如何获得并保持免疫刺激特性仍有待确定。相反，MSI-H型CRCs获得干细胞特性有助于空间上的瘤内异质性：蜕膜细胞区与细胞毒性免疫细胞保持联系，而干细胞区则与免疫抑制细胞和信号有关。除了突变之外，向干性的过渡也可以通过招募表达干细胞生态位因子的成纤维细胞来调节。结肠癌干性细胞已被证明会下调其抗原呈递机制。MSI-H型CRC获得干性的程度是不同的；未来的研究将需要确定在这些癌症中获得干性是否影响免疫治疗反应的可能性。自上而下的空间组织、分化和变态的转录程序，以及与SSLs相关的细胞毒性免疫环境，可能为拦截癌症进展打开新的战略，包括更好地了解监测、化学预防或生物治疗前和生物治疗的间隔指南。
教授介绍
Ken S. Lau, 博士
单细胞、计算系统生物学、炎症、结直肠癌、干细胞、上皮生物学、细胞状态规范、信号转导
Ken一直支持结合计算分析和实验来解决生物学中的复杂问题。Ken在多伦多Lunenfeld-Tanenbaum 研究所的 James Dennis 博士的实验室完成了研究生工作，研究 N-聚糖修饰途径如何使用计算模型调节细胞表面信号受体的集合。肯是第一个博士。毕业于加拿大多伦多大学蛋白质组学和生物信息学（现称为基因组生物学和生物信息学）课程（2008 年）。然后，他继续在麻省总医院/哈佛医学院的 Kevin Haigis 和麻省理工学院的 DouglasLauffenburger 的实验室进行联合博士后研究。那里，他将小鼠遗传学与网络建模相结合，以破译信号活动的组合如何协同控制肠道中的复杂表型。Ken 于 2013 年 3 月在范德比尔特的上皮生物学中心开始了他的实验室，主要任职于细胞和发育生物学系。Ken的培训是真正跨学科的，从随机计算模型到小动物手术。他的工作已发表在 Cell、Science Signaling 和 PLoS Biology 等杂志上。从随机计算模型到小动物手术。他的工作已发表在 Cell、Science Signaling 和 PLoS Biology 等杂志上。从随机计算模型到小动物手术。他的工作已发表在 Cell、Science Signaling 和 PLoS Biology 等杂志上。
Ken 对细胞如何与其环境（包括相邻细胞、来自不同系统的细胞、微生物成分等）进行通信以及细胞如何处理环境数据以产生行为和功能输出感兴趣。此外，Ken 有兴趣了解细胞在组织中为何和如何表现不同的基础，以及这些行为不同的细胞如何在功能器官中共同作用。他认为，这些多细胞通讯原理可以阐明复杂的疾病，如癌症，在这种疾病中，肿瘤被异常组织成自己的器官。为了应对这些挑战，Ken利用高维技术在完整组织（小鼠和人类）中进行单细胞信号分析，并生成多细胞组件如何将信息作为网络处理的数学模型。他的模型系统目前是肠上皮，这是一种与微生物组和免疫系统密切相互作用的器官。他希望通过了解分子、细胞和组织水平的复杂性，人们可以开发出更好、更智能的方法来对抗临床中的复杂疾病。
参考文献
Bob Chen Cherie’R. Scurrahet al.Differential pre-malignant programs and microenvironment chart distinctpaths to malignancy in human colorectal polyps.(2021)
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