上皮结构是动物组织构成中的基本结构。极化的上皮细胞提供了一个连续的物理屏障，为组织功能稳态的维持提供了庇护。为了维持这一屏障结构，上皮细胞会识别对其完整性构成威胁的因素，并会做出反应以减少损伤。
物理损伤和细胞结构破坏都会损害上皮完整性。细胞结构破坏是肿瘤发生的常见特征。机体常会在肿瘤形成之前消除这些结构受损的细胞。有害细胞可以通过细胞竞争来去除。“赢家”细胞可以诱导“输家”细胞凋亡。在果蝇的成虫盘中，保守的基底极性调节分子scrib（scribble）或dlg（discs-large）发生恶性突变形成肿瘤，会导致果蝇死亡。在肿瘤生长之前，这些极性发生损害的细胞能够被有效地消除，从而使器官得以健康发育。所涉及的机制被称为细胞竞争。在此期间，果蝇肿瘤坏死因子 TNF配体 Eiger (Egr) 与突变细胞上的 TNF 受体 (TNFR) Grindelwald (Grnd) 结合，激活 JNK，诱导细胞凋亡。然而上皮细胞极性损失怎样与 TNF 通路相互作用以去除致癌克隆尚不清楚。
来自加州大学伯克利分校的David Bilder团队在Science 上发表题为Epithelial monitoring through ligand-receptor segregation ensures malignant cell elimination 的文章。本文研究发现细胞极化缺失后，与受体分离的TNF会有机会结合到TNFR，诱导细胞凋亡，从而消除恶性细胞，实现上皮细胞监视。
作者首先将缺乏极性的细胞与表达Egr-Venus的脂肪体共培养。EgrV分泌到培养基中，可以特异性的消除极性缺陷细胞。而敲除Grnd则会抑制缺陷细胞的去除，导致细胞过度生长。作者分析发现机械损伤也会激活JNK信号，伤口部位以Grnd依赖的方式结合分泌出来的Egr。这些数据表明Egr-Grnd结合与消除恶性细胞和物理损伤有点，而这两者都会破坏上皮完整性。作者进一步分析发现循环中的Egr对于Grnd-JNK信号传导以对上皮破坏作出响应时必不可少的。
以上结论让作者开始分析配体和受体的定位对于表型的影响。脂肪体分泌的Egr进入循环液中，可以到达成虫盘的基底外侧表面。但是在稳态时，Grnd位于顶端极化部位。共培养实验表明EgrV仅在基底部发生结合，这表明二者的结合受位置限制。作者用葡聚糖检测通透性发现葡聚糖不能跨过上皮细胞，但是在伤口出现时可以。这表明TNF配体及其受体通常被上皮屏障隔离。作者检测了在消除细胞过程中Grnd的定位，分析发现其定位在去极化的基底外侧部，而其与EgrV的结合发生在基底部。抑制JNK会阻止细胞凋亡，但是却不能改变Grnd的定位。在伤口处，二者的结合主要发生在基底部。这表明去极化可以促使二者结合激活JNK，从而促进细胞去除和伤口愈合。并且作者发现细胞竞争与相邻细胞类型并没有明显相关性。这一机制也会用来杀死极化缺失的细胞，并通过JNK来限制其在非竞争环境中的生长。所有上皮细胞都需要监视其完整性，当出现危险行为时要加以调控。大多数肿瘤出现在上皮组织中。作者表示当肿瘤细胞出现时，它们的细胞极性改变会导致TNFR在基底定位，配体可以结合到TNFR，从而触发凋亡信号。
本文描述的这一机制是上皮完整性与组织稳态相互作用的独特途径。作者提出TNF-TNFR作为维持上皮完整性的体内传感系统，其识别极性变化的机制模式是发挥作用的关键。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/science.abl4213
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