我们都知道免疫治疗在过去10年改变了癌症治疗的面貌，但是发生免疫相关不良反应（irAEs）的患者过了接受免疫治疗患者的1/3，而皮肤免疫相关不良反应（cirAEs）在接受免疫治疗的患者中也相当普遍，发生率为20%-40%[1]。
近日哈佛大学医学院麻省总医院皮肤科医生团队在JAMA Dermatology发表一篇短篇报告[2]，他们发现PD-1/PD-L1抑制剂治疗后出现cirAEs的患者相对于未出现的患者有着更好的生存获益，与未出现的患者相比，出现cirAE的患者总体死亡风险下降22.2%（HR=0.778，P < .001）。该研究为免疫治疗的应答及免疫治疗的预后提供了一个有力的预测指标。
关于irAEs作为预后指标的研究最近比较火热，irAEs包括超70种病理表现，涉及几乎所有的器官[3]，且有严重程度的分级，总体研究起来较为困难，患者较重的irAEs往往需要停药，甚至要永久终止免疫治疗[4]，此类irAEs往往没有作为预后指标的机会和意义。而cirAEs总体程度较轻，基本不影响患者的治疗方案，有潜力作为预后指标。
这项研究是一项人群水平的回顾性队列研究，使用的数据是TriNetX Diamond Network大型临床数据库，包括了来自欧洲和美国超过2亿患者的健康记录和行政管理性数据。该研究从该数据库中搜索出了7008个患者纳入了研究，他们患有消化系统，支气管和肺，皮肤，尿路系统部位的肿瘤，并且在经过PD-1和PD-L1抑制剂治疗后出现了cirAEs。研究人员为他们匹配了7008个经过PD-1和PD-L1抑制剂治疗后未出现cirAEs的患者作为对照。
cirAEs被定义为在首次接受ICI治疗的6个月内新发的包括皮肤出疹的任何皮肤相关的新诊断。其中给出明确诊断的cirAEs多达17种，包括皮肌炎，斑丘疹，红皮病，药疹和非特异性药物反应，瘙痒症，干燥病，皮疹和其他非特异性皮疹等等。
分析数据显示，发生cirAE的患者中位生存时间是1278天，而未发生cirAE的患者对照组中位时间是1024天。
对这些每一个皮肤病类别用Cox比例风险模型进行分析发现，绝大数cirAEs都与免疫治疗的应答和患者的生存率显著相关。出现任何cirAE的HR为0.778（95% CI, 0.726-0.834; P < 0.001），有显著统计学意义的cirAEs包括瘙痒症(HR, 0.695; 95% CI, 0.602-0.803; P < 0.001), 药疹 (HR, 0.755; 95% CI, 0.635-0.897; P = 0.001), 干燥病 (HR, 0.626; 95% CI, 0.469-0.834; P = 0.001), 非特异性皮疹 (HR, 0.704; 95% CI, 0.634-0.781; P < 0.001），但出现多汗症(HR, 1.381; 95% CI, 0.961-1.985; P = 0.08)和黏膜炎(HR, 1.161; 95% CI, 0.920-1.466; P = 0.21)的患者并没有表现出更好的生存获益。
不同cirAEs的风险情况
敏感性分析探讨了时间界值对于结论的影响，分别分析了3个月，9个月，1年作为时间界值的总体HR，都得出了相同的结论。
该研究为接受免疫治疗的患者提供了一个有力的预后指标，但是该研究也存在一定的局限性。例如，部分罕见cirAEs诊断的样本量过少，所以未能得出相应的有统计学意义的结论。该研究利用《国际疾病及相关健康问题统计分类 第10版》（ICD-10）来确定cirAEs，导致研究者不能确定皮肤红疹是cirAEs还是普通的红疹。
除此之外，TriNetX数据库来自欧洲和美国的各个机构的数据记录，往往会导致数据的不一致性，人群水平数据库具有内部固有的异质性。然而，相较于手工登记的数据，使用行政管理性数据的方法已经对cirAE发生和流行做出了总体一致的预测。
该研究提示了cirAE的发生是一个良好的临床预测指标，但我们还需要对其中的免疫机制更进一步研究，为免疫应答的认识提供新思路。还需要进一步探索的是cirAE管理与总体生存的关系，以及较高程度毒副作用下ICI治疗的中断或终止是否在临床上值得或与总体生存的关系。
参考文献：
1. Phillips GS, Wu J, Hellmann MD, et al. Treatment Outcomes of Immune-Related Cutaneous Adverse Events. J Clin Oncol. 2019;37(30):2746-2758. doi:10.1200/JCO.18.02141
2. Tang K, Seo J, Tiu B C, et al. Association of Cutaneous Immune-Related Adverse Events With Increased Survival in Patients Treated With Anti–Programmed Cell Death 1 and Anti–Programmed Cell Death Ligand 1 Therapy[J]. JAMA dermatology, 2022.
3. Morad G, Helmink BA, Sharma P, Wargo JA. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell. 2021;184(21):5309-5337. doi:10.1016/j.cell.2021.09.020
4. 施国明, 黄晓勇, 任正刚, 陈漪. 肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识（2021版). 中华消化外科杂志. 20(12):1241-1258. doi:10.3760/cma.j.cn115610-20211125-00594
责任编辑丨应雨妍
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