封面图片设计 彭 建
染色质结构之美——染色质可及性
彭 建，张宏权*
(北京大学基础医学院，北京大学国际癌症研究院， 北京大学医学部天然药物与仿生药物国家重点实验室， 北京 100191)
编者按 染色质可及性作为一种衡量染色质结合因子与DNA结合能力高低的染色质属性，是评价染色质结构稳态的重要指标。近年来随着研究的深入，人们发现染色质可及性在机体发育以及疾病发生发展中扮演重要角色，多种新兴检测技术也随之诞生。为了更好的理解与探究本领域，我们邀请了张宏权教授对真核基因组染色质可及性的主要生物学功能、生物化学特性、调控机制以及最新的检测手段进行系统性的归纳总结，同时探讨了其在机体发育以及疾病发生发展中的作用，为该领域未来的研究提供一定的参考资料。
摘要 染色质可及性（chromatin accessibility）作为一种衡量染色质结合因子与染色质DNA结合能力高低的染色质属性，是评价染色质结构稳态的重要指标之一，在多种细胞核进程中扮演重要角色，包括基因转录调控以及DNA损伤修复等。该属性的异常调控与多种疾病的发生发展密切相关，包括肿瘤以及神经退行性疾病等。对于该属性探究已经成为生命科学与疾病领域的热点。伴随越来越多的新技术应运而生，例如染色质构象捕获技术、高通量测序技术以及两种技术的结合等。随着技术的进步，多种参与调控染色质可及性的因素被发现和总结，包括核小体占位、组蛋白修饰以及非编码RNA等。多项大规模的染色质组学数据绘制了多种疾病的染色质可及性图谱，为揭示疾病的发生发展与染色质可及性之间的关系提供了数据支持。同时，随着单细胞染色质可及性测序技术的发展，实现了对细胞类型染色质层面的划分，弥补了单纯依赖基因表达划分细胞类型的不足。本文将从染色质的组成与可及性、影响染色质可及性的因素、染色质可及性的检测方法，以及染色质可及性与癌症的关系等方面简要阐述染色质可及性的研究进展。
关键词 染色质可及性；癌症；组蛋白修饰；染色质结构；检测方法
主要内容
1 染色质的组成与可及性
2 参与染色质可及性调控的因素
Fig.1 Overview of chromatin accessibility regulation
2.1 核小体分布与周转对染色质可及性的影响
2.2 组蛋白翻译后修饰与染色质可及性
2.2.1 组蛋白乙酰化修饰增强染色质可及性
Fig.2 Schematic diagram of chromatin accessibility regulation by histone acetylation
2.2.2 组蛋白其他类型的酰基化修饰
2.2.3 组蛋白甲基化与染色质可及性
Fig.3 Schematic diagram of chromatin accessibility and histone lysine methylation
2.2.4 组蛋白磷酸化与染色质可及性
Fig.4 Loss of H2Bub1 enhances chromatin accessibility
2.3 连接组蛋白参与调控染色质可及性
Fig.5 PTEN regulates chromatin accessibility through H1
2.4 长链非编码RNA与染色质可及性
2.5 DNA甲基化与染色质可及性
3 染色质高级结构的检测方法
3.1 DNase-seq
Fig.6 Schematic diagram of DNase-seq technology
3.2 微球菌核酸酶消化结合深度测序（MNase-seq）
Fig.7 Schematic diagram of MNase-seq technology
3.3 甲醛辅助分离调控元件技术（FAIRE-seq）
Fig.8 Schematic diagram of FAIRE-seq technology
3.4 染色质转座酶可及性测序法（ATAC-seq）
Fig.9 Schematic diagram of ATAC-seq technology
Fig.10 Schematic diagram of PHAGE-ATAC technology
3.5 其他新兴染色质可及性检测方法
3.5.1 HiCAR（Hi-C on accessible regulatory DNA）
Fig.11 Schematic diagram of HiCAR technology
3.5.2 DNase Hi-C
3.5.3 Trac-looping (Transposase-mediated analysis of chromatin looping)
Fig.12 Schematic diagram of Trac-looping technology
3.5.4 OCEAN-C（open chromatin enrichment and network Hi-C）
Fig.13 Schematic diagram of OCEAN-C technology
3.6 不同染色质可及性检测方法的比较
4 染色质可及性与癌症
Fig.14 The chromatin accessibility landscape of primary human cancers
5 展望
染色质对在生命体正常生命活动与疾病发生发展过程中发挥关键调控作用，而染色质可及性是上述调控过程中的关键因素，因此，对染色质高级结构以及可及性的研究显得尤为重要。染色质可及性受到多种因素的调控，包括核小体的周转、组蛋白修饰与变体、DNA甲基化与非编码RNA等。随着高通量测序以及单细胞测序技术的飞速发展，以ATAC-seq为代表的多种组学研究方法已经广泛应用于该领域，为揭示染色质动态变化规律提供有力支持。多种单细胞染色质可及性图谱绘制的完成，对于揭示生命体生长发育、疾病发病机制以及治疗靶点的筛选奠定了基础。
作者简介
张宏权 北京大学新体制长聘教授, 博士生导师, 博士后合作导师, 北京大学国际癌症研究院副院长，肿瘤、细胞和衰老学科群主任，人体解剖与组织胚胎学系主任。北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室PI, 北京大学国际癌症研究院PI。担任国家科技部973项目和基础研究重点项目课题负责人, 国家及北京市自然科学基金重点项目的负责人。担任中国解剖学会副理事长，中国生理学会基质生物学专业委员会前任主任委员，中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会副主任委员。主要研究方向和研究兴趣: 肿瘤侵袭、转移和耐药的分子细胞生物学机制; 组蛋白的表观遗传学修饰及非组蛋白的翻译后修饰调节肿瘤发生发展的分子机制; 细胞微环境调控肿瘤进展的分子机制; 肿瘤干细胞的重编程机制和抗肿瘤药物的筛选等。
在Cell, Cell Stem Cell, Natural Cell Biology, Nature Communications, Molecular Cell, Gene & Development, Journal of Cell Biology, Gastroenterology, Cell Research, Cancer Research, PNAS, Cell Reports, EMBO Reports, Oncogene, PLoS Genetics, JASN, Nucleic Acids Research, Science Advances, STTT和Theranostics等杂志发表了130余篇peer-reviewed SCI论文。在国内外培养了50余名博士研究生、10余名博士后。目前所领导的实验室由副教授、副主任医师、副主任技师及博士后、博士生、硕士生等30余名成员组成。
团队简介
张宏权教授团队长期致力于探究：肿瘤侵袭、转移和耐药的分子细胞生物学机制；组蛋白的表观遗传学修饰及非组蛋白的翻译后修饰调节肿瘤发生发展的分子机制；细胞微环境调控肿瘤进展的分子机制；肿瘤干细胞的重编程机制和抗肿瘤药物的筛选等，近期的主要成果包括：
（1）2022年3月21日，于Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=38.104)杂志上在线发表了题为“The DNMT1-PAS1- PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis”的研究文章，研究发现DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨与PAS1-30nt-RNA的联合用药增强对乳腺癌生长和转移的抑制作用；
（2）2022年3月30日，在Nucleic Acids Research杂志上发表了题为“Oxidative stress-CBP axis modulates MOB1 acetylation and activates the Hippo signaling pathway”研究文章，揭示了氧化应激参与调节Hippo信号通路激活，阐明了其参与抑制肺腺癌细胞生长的作用和分子机制；
（3）2022年8月23日，Cell Reports报道了肿瘤发生发展中重要的转录因子HOXB9的两种新翻译后修饰——磷酸化和泛素化，参与调控HOXB9的降解，进一步阐明HOXB9通过调节癌基因Kras的表达进而参与调节肺腺癌的发展。
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