多重耐药是肿瘤化疗或治疗感染时所面临的主要困难之一。在院内治疗时大约80%的患者会发生药物耐药，直接导致治疗费用高涨。疾病控制和预防中心报道每年有大约200万人由于抗生素耐药而发生严重的感染，每年有20000（美国）人因治疗失败而死亡。一些威胁生命的病原体如艾滋病毒、单纯性疱疹病毒、流感病毒正变得耐药且更加难治。肿瘤细胞在初始的时候对单种化疗药有治疗反应，后来就会变得对多种抗肿瘤药耐药。尽管联合治疗对杀伤肿瘤细胞更有效，但是副作用也会显著增多。
多重耐药的产生有多种机制，包括减少药物的摄入，细胞周期检查点的改变、药物靶点的改变、通过药物转运体增加药物向胞外的排出，抗肿瘤药被隔离在溶酶体中或其他一些细胞器内或细胞囊泡内。对于肿瘤细胞，多重耐药的主要原因是通过嵌在细胞膜上药物转运体增加对抗肿瘤药的排出。研究最多的转运体是P-糖蛋白，这是一类属于ATP-Binding Cassette（ABC）超家族的蛋白。其他研究最多的ABC药物转运体包括多重耐药蛋白1（MRP1/ABCC1），乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）， 从链霉菌上提取的DrrAB 阿霉素转运体，大环内脂抗生素转运体 MacB 和从大肠杆菌提取的MsbA。
MDR（多重耐药）和ABC 药物转运体
ABC 药物转运体
ABC转运体的作用原理
目前为止，已找到至少15种人类ABC蛋白介导多重耐药，如P-糖蛋白，MRP1，BCRP等。然而，一些研究发现这些蛋白除了能排出药物之外还有别的作用机制来产生耐药。如，减少对药物（顺铂）的敏感性。新发现的ABC转运体的作用包括：1）修饰ABC转运体的分布（细胞质囊泡）或外泌体（可以把药物敏感细胞转化成耐药细胞），进一步提高药物隔离的作用。2）牵涉到肿瘤细胞增殖、侵袭和对抗肿瘤途径的抵抗，如下调或抑制抗凋亡途径和补体介导的细胞毒作用。原核生物和真核生物共享ABC蛋白最小的高度保守的核苷酸结合区域（NBDs）和变异的跨膜区域（TMDs）。一些ABC蛋白在单条多肽链上表现这些结构，而另一些ABC蛋白在两个同源二聚体或异源多肽链上含有这些保守结构。P-糖蛋白，又叫ABCB1，由单条多肽链和两个同源二聚体NBDs和两个同源二聚体TMDs所编码。这两个NBDs包含有保守序列如Walker A，Walker B，ABC指纹序列，谷氨酰胺环和一个转换序列。这些序列组成ATP结合和水解区域一个大的口袋样结构，一般认为这两个NBDs是正常的ATP酶活化和药物转运时所必须的。然而也有文章报道NBD2并不是哺乳动物通道激活所必须的，而ATP结合和水解可能发生在两个NBDs的任意一个。
ABC转运体排除药物的能量传导
ABC转运体排除药物的能量传导的生物化学和生物物理学基础还存在争议，主要是由于这两种主要的机理模型有很大差异：“ATP转换模型”和“二通道往复模型”。能量传导发生在药物流出的时候，包括ATP催化（发生在NBDs上，可以进步一分为ATP结合和咬合，ATP水解和ADP-磷酸的释放和药物转运循环（发生在TMDs上，主要用于底物结合，从内往外的转移，药物释放）。因此，通过解决以下三个问题：1）这些步骤的顺序，2）每一步诱导的构象的变化，3）这些信号是如何与物理位置相关联的。这个模型的目的是很好解释了药物转移和ATP的水解是精致的结合在一起的。
在ATP转运模型，一般认为药物/底物结合在TMD的内部位置，促使两个NBDs的二聚体构象开关从“打开”到“关闭”并增加与ATP的亲和力。这种转变作为药物传导的动力冲程。这种模型同时认为“开”到“关”的过渡是由ATP结合来驱动的。因此，ATP结合，而不是ATP水解创造合适的构象改变来诱导TMDs的重新改装和把药物/底物从内部状态转变成外部状态。ATP水解的作用是促使NBD的开关从“关”到“开”的状态，使转运体恢复到静止状态。这种模型也解释了在一些转运体中底物结合可以刺激ATP结合而不是ATP水解。“二通道往复模型”认为ATP水解和底物的转导可以在两个转运体之间进行，意味着，每个NBD上ATP水解循环与一个完整的事件（两个分开的功能亚基转导途径）是相结合的。每一个NBD功能都是恒定不变的（核苷三磷酸在一个关闭的位点一直保持闭塞直到从NBD上释放）。这种模型解释了确定的底物在与别的底物结合和转运时的动力学别勾效应。
P-糖蛋白与药物结合
P糖蛋白可以和上百种结构不同的化合药物相结合，包括抗肿瘤药，荧光染料，类固醇激素，疏水的毒性多肽和磷脂。还不太清楚，P糖蛋白是否含有一个大的药物结合位点或多个位点。1997年，shapiro 鉴定出P糖蛋白有两个位点，H位点与Hoechst33342相结合，R位点与罗丹明123或蒽环类药物相结合。近来，鉴定出了第三个结合位点，还有专家发现四个结合位点。
多重耐药转运体抑制剂
到目前，已发现P糖蛋白能与大于200种结构不同的化合物相结合。不同的底物能被P糖蛋白直接转运，包括蒽环类，生物碱，荧光磷脂。调节剂如维拉帕米和环孢霉素A能与之结合并阻止转运体的功能，在肿瘤化疗时应用较广。P糖蛋白含有一个大的复杂的特异性低的药物集合口袋，发明更加特异性的潜在的抑制剂已成当务之急。通常来说，多重耐药抑制剂可以分为三代。
第一代多重耐药抑制剂
1981年，tsuruo等人发现维拉帕米能逆转白血病细胞的药物耐药。然而，为了获得有效的抑制耐药，患者需要使用高剂量的维拉帕米，这导致严重的心血管毒性。另外一种早期发现的抑制剂是环孢霉素A，三氟吡啦嗪，奎尼丁和黄体酮。由于效果较差，毒性较高，这些药物很快的被第二代抑制剂所取代。
第二代多重耐药抑制剂
第二代抑制剂由第一代结构修饰而来，为了获得更高的效能，特异性和低毒性。包括右维拉帕米，戊司泊达，和biricodar citrate。戊司泊达是目前最常用的抑制剂，能力是环孢霉素A的5-10倍。然而这些抑制剂还会抑制P450酶。因此会引起与肿瘤药的药物间相互作用。
第三代多重耐药抑制剂
多重耐药的持续性问题导致了第三代抑制剂的发明。在纳米级浓度，这些药物的效果是第一代和第二代的200倍，并且与其他一些药物无药代动力学影响。第三代抑制剂已达到稳定的临床试验阶段包括Tariquidar，Zosuquidar，Laniquidar，Elacridar，米拓坦，Annamycin和R101933. Annamycin和R101933，Tariquidar与P糖蛋白有很高的亲和力，在很低的浓度就可以抑制ATP酶的活性。Zosuquidar是一种口服的P糖蛋白抑制剂，可以明显增加道诺霉素，去甲氧基柔红霉素，米托蒽醌，吉妥单抗用于急性淋巴细胞白血病。
肿瘤细胞多重耐药的克服
1：通过mRNA和RNAi来沉默MDR相关耐药基因
2：作用于P糖蛋白的单克隆抗体
1980年，有两个作用于P糖蛋白的单克隆抗体应用于临床（MRK16，MRK17），有效的逆转耐药。MRK16可以抑制放线菌素D和长春新碱的流出。而MRK17可以制剂MDR细胞的增殖。
3：发明不作用于P糖蛋白的抗肿瘤药
4：纳米技术克服多重耐药（聚合纳米粒子，纳米粒子脂质体，微粒，二氧化硅纳米粒子，金纳米粒子）
5：联合策略攻克多重耐药
多重耐药的抑制
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