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这几年，抗肿瘤新疗法人才辈出，各项临床试验数据一个比一个出彩，可以说，人类在与癌症的这场战争中，正逐渐把握胜局。
不过，离彻底的胜利还是有不小的差距。主要问题是，癌细胞真的很难彻底杀死。
面对抗癌药的猛烈攻势，癌细胞也会狡猾地选择冬眠蛰伏，并在几年甚至几十年后再度复苏，导致癌症复发。有研究数据表明，6%-23%乳腺癌患者在5年内出现局部或转移性复发。
是什么将癌细胞从休眠中唤醒？近期的一项研究发现，本应是抗癌手段的化疗，竟可能是复苏癌细胞的元凶。
埃默里大学科研团队在PLOS Biology发文，研究者们发现，紫杉醇类化疗会损伤基质细胞，使其释放IL-6和G-CSF等细胞因子，使休眠癌细胞恢复增殖。好在，研究者同时确认，使用靶向IL-6和/或G-CSF的抗体、或药物抑制MEK/ERK信号通路，或可有效预防休眠癌细胞搞事。
为了搞清楚癌细胞复苏的细节，研究者们设计了乳腺癌的肿瘤基质类器官（TSO）模型，该模型能够较好地模拟癌细胞休眠。
研究者在TSO模型中测试了0.01-10μm不同浓度的多西他赛，这是多西他赛的生理浓度范围。实验结果发现，在最高的10μm浓度下，癌细胞的活性也不会受到影响，但是1μm就会显著降低基质细胞活性。
在多西他赛治疗后，研究者发现，表达Ki67的癌细胞显著增加，表达Ki67的基质细胞则减少了。同时，多西他赛治疗后，癌细胞的侵袭性也变强了。
多西他赛治疗后癌细胞侵袭性变强
多重细胞因子测定结果发现，多西他赛处理后，TSO模型中的G-CSF、IL-6等细胞因子水平显著升高，而这些细胞因子来自模型中的基质细胞。提前给予针对IL-6或G-CSF的中和抗体就能有效抑制化疗诱导的癌细胞增殖。
分析TSO模型的转录组学，可见与癌症发病、细胞因子信号转导、细胞增殖和抗细胞凋亡等多种通路被激活。尤其是几个控制细胞增殖的Mek相关基因的上调，引起了研究者们的注意。
研究者们使用MEK1/2抑制剂selumetinib治疗TSO模型，发现这能够防止多西他赛诱导的癌细胞休眠逃逸，但不影响对基质细胞的杀伤。
综合以上实验结果不难得出结论，多西他赛会通过损伤基质细胞释放IL-6、G-CSF，激活癌细胞中的MEK/ERK信号通路，导致休眠癌细胞复苏。
在小鼠的原位和转移休眠模型中，研究者也进行了实验验证，发现多西他赛可以在体内诱导休眠癌细胞觉醒。
多西他赛可在体内诱导休眠癌细胞觉醒
同样的，研究者在小鼠体内也观察到了血浆IL-6和G-CSF水平的显著增加，这二者能够诱导中性粒细胞浸润、调节效应T细胞功能并促进癌症进展。
分析肿瘤免疫景观，可见多西他赛治疗后癌细胞显著增殖、免疫抑制性髓细胞增加，单核细胞和M1巨噬细胞未见变化。
研究者使用IL-6和/或G-CSF中和抗体，以及selumetinib治疗小鼠，均能够显著抑制化疗诱导的休眠癌细胞觉醒。
IL-6和G-CSF中和抗体，以及selumetinib均能够显著抑制化疗诱导的休眠癌细胞觉醒
这项研究不仅发现了癌症复发的关键机制，还找到了相应的解决办法，IL-6和G-CSF也可以作为乳腺癌复发的关键标志物，可谓一举三得。
近年来肿瘤微环境逐渐成为研究重点，看来，不仅其中的免疫细胞们有不少戏份，基质细胞的重要性也不遑多让呀！
参考资料：
[1]Ganesan R, Bhasin SS, Bakhtiary M, Krishnan U, Cheemarla NR, et al. (2023) Taxane chemotherapy induces stromal injury that leads to breast cancer dormancy escape. PLOS Biology 21(9): e3002275. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002275
本文作者丨代丝雨
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