最近,美国德克萨斯大学达拉斯分校的生物学家及其同事们发现,两种可独立地保持癌细胞存活的酶,实际上它们可密切合作,来促进肿瘤的生长。相关研究结果发表在12月14日的《Nature Communications》杂志。
本文共同第一作者、生物科学助理教授Jung-Whan (Jay) Kim指出:“我们一直没有理由怀疑这两种蛋白质之间相互作用,但现在我们知道它们这样做了。这一发现是完全出乎意料的。”
Kim研究的这两种酶简称为NQO1和HIF-1α。在正常生理条件下,NQO1有助于保护人体免受自由基和环境毒素造成的致癌性损伤,如香烟烟雾。当体内氧气水平暂时较低——这种情况被称为缺氧,HIF-1a可帮助细胞存活。当恢复最佳的氧含量时,HIF-1α被降解。
然而,在许多类型的癌症肿瘤中,这两种酶持续发生在非常高的水平。特别是, NQO1的表达升高,与乳腺癌、结肠癌、宫颈癌,肺癌和胰腺癌患者预后较差相关,然而,这种表达升高的分子机制仍不明确楚。
Kim的研究小组发现了一个可能的解释。他说:“像其他细胞一样,癌细胞也需要氧气来生存,但它们生长得很快,所以它们会变得缺氧——因此,它们遭受低氧的痛苦。它们试图通过各种机制来适应或克服缺氧的压力,其中之一就是增加HIF-1α。这种酶会用信号通知身体制造更多的血管,来滋养肿瘤,并重编程细胞的代谢,来适应缺氧。
Kim说:“然而,直到现在,都没人了解HIF-1α和NQO1之间的联系。”Kim的研究小组进行了一系列的实验,来确定哪几个蛋白与HIF-1a相互作用。出乎意料的是,他们发现, NQO1可结合HIF-1a形成一个复合物。
Kim说:“我们确认, HIF-1a和NQO1结合在一起并相互作用。我们还确定了它们在哪个结构部分发生相互作用。我们也表征了当这两个蛋白结合在一起时发生了什么。”
结果表明,在癌细胞中,通过结合HIF-1α,NQO1可通过稳定它而调节伴侣蛋白,从而阻止HIF-1α被降解。Kim说:“我们发现了NQO1在稳定HIF-1α中的这个新功能,反过来,这提高了肿瘤的生长。”
原文标题
NQO1 inhibits proteasome-mediated degradation of HIF-1α
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