BioArt按：2月15日，Nature在线同时发表了分别来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）Ming O. Li团队和MIT Whitehead Institute 生物医学研究所David M. Sabatini团队的最新研究成果，两篇文中共同报道了SZT2蛋白通过GATOR调控mTORC1信号通路的新发现。两篇文章有什么共通之处？还有那些分歧？更好玩的是做免疫为主的Ming O. Li和大神Sabatini竞争立于不败之地，实属难得，不赞不行！
论文详解：
撰文/编辑丨丁广进 （华东师范大学）
细胞生长和增殖是一切生命活动中最基本的现象之一。mTORC1就是在这些最基本的细胞活动中扮演着关键角色的重要蛋白复合物。mTOR中文名为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR），是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，mTOR最早是在酵母中通过遗传筛选被克隆鉴定到的，这一工作由瑞士巴塞尔大学的三名科学家Joseph Heitman、Rao Movva和Michael N. Hall完成，并于1991年发表在Science上【1】。1994年前后，David M.Sabatini和另外两个课题组分别在Cell、Nature和JBC上报道在哺乳动物中分离纯化到了mTOR【2,3,4】。
mTOR复合体调控细胞对包括氨基酸、压力、氧气和生长因子等一系列的外界刺激作出相应反应，在细胞生长、分化、增殖、凋亡和代谢上扮演重要角色。2004年DavidM. Sabatini组和MichaelN. Hall分别发表文章报道了一种哺乳动物mTORC2，即雷帕霉素不敏感复合体，也确定了mTORC2的结合蛋白是Rictor【5,6】。mTOR复合体有1型和2型两种：mTORC1和mTORC2。二者都包含两个核心组分：mTOR和mLST8，区别在于第三个核心组分：于mTORC1为Raptor，而于mTORC2为Rictor（见下图）。Raptor是雷帕霉素靶向蛋白调节相关蛋白（regulatory-associated protein of mammalian target of rapamycin）的缩写，而Rictor是雷帕霉素靶向蛋白的雷帕霉素不敏感组分（rapamycin-insensitive companion of mTOR）的缩写。因此，一般认为，mTORC1对雷帕霉素敏感，而mTORC2对雷帕霉素不敏感（部分文字引自叶升教授对徐彦辉老师有关mTORC1复合体结构的评论，详见BioArt此前报道：BioArt解读丨复旦徐彦辉组等在人源mTOR1复合体结构上取得重要进展——附专家点评）。
图片源自网络
氨基酸作为细胞生长和增殖的重要基础，感受其在细胞内的水平对于mTORC1正确发挥功能至关重要，激活这一过程依赖于Rag GTPase酶将mTORC1定位于溶酶体表面【7】，而在应对氨基酸的过程中有许多蛋白参与调节Rag GTPase酶的活性，这其中就包括GATOR1（作为GTPase酶激活RagA）和GATOR2（机制未知）（见下图）。
图片引自：Chantranupong, L., ... & Sabatini, D. M. (2016). The CASTOR proteins are arginine sensors for the mTORC1 pathway. Cell, 165(1), 153-164.
回到Ming O. Li和David M. Sabatini这两篇Nature文章。Ming O. Li组的文章报道了SZ2（seizure threshold 2，通过SESN2互作蛋白才注意到）这个此前被报道突变后与癫痫发生有关的蛋白【8,9】，能够招募部分GATOR1和GATOR2形成SOG（ZT2-orchestrated GATOR）复合体，SOG复合体的形成对于其定位在溶酶体上是必需的。进一步发现，小鼠里面SZT2缺失会导致mTORC1信号通路在营养缺乏的条件下持续激活并且新生小鼠致死。mTORC1信号通路的过度激活一定程度上能通过过表达GATOR1组分之一的DEPDC蛋白5或者GATOR2组分之一的WDR59蛋白或者作用于溶酶体的SESN2蛋白来抑制其活性。这个工作也表明了定位于溶酶体的GATOR2在抑制mTORC1信号通路中的新功能。
不同于Ming O. Li组的文章，David M. Sabatini报道的是一个称为KICSTOR的蛋白复合体（质谱鉴定）在氨基酸或者葡萄糖饥饿情况下抑制mTORC1活性的调控作用，而KICSTOR的蛋白复合体由KPTN、ITFG2、C12orf66和SZT2组成，也就是说Sabatini组鉴定到的复合体包含了Ming O. Li组报道的SZT2。但是有一点值得注意的是，也是两篇文章的分歧所在，Sabatini组文章表明KICSTOR定位在溶酶体，能够结合并招募GATOR1而不是GATOR2，注意Ming O. Li组的文章声称SZT2和GATOR1/2都能结合并招募到溶酶体。
总结，两篇Nature文章同时报道了负控mTORC1信号通路的关键调控蛋白或 蛋白复合体，相比之下Ming O. Li组的文章专注于SZT2这个蛋白，而Sabatini组则是通过质谱手段鉴定到了含有SZT2蛋白的复合体KICSTOR，两个课题组都构建了SZT2基因敲除的小鼠。但是从目前报道的有关KICSTOR复合体蛋白组分都在一些神经退行性疾病中有突变并且都能导致mTORC1高度激活来说，显然SZT2并不是上游唯一的调节蛋白，从这一点上将，Sabatini组给出的information似乎更多一些，但是其它组分蛋白的作用机制还需要得到进一步证实。在关于谈到GATOR2的作用是，二文出现了一些分歧甚至是冲突，但是这一点也不足为奇，后续肯定会有报道来确证GATOR2的作用机理，不妨“让子弹飞一会”。
BioArt点评：从来一流的工作都是面临着激烈的竞争，Sabatini的江湖地位自不必多说了，mTOR领域做了太多重要的一流的发现了，每年发几篇CNS家常便饭，十天前他们组还在Cell上发过一篇利用CRISPR绘制癌细胞必要基因图谱的重要文章。而Ming O. Li组其实主要做T细胞免疫调控的，2016年还发表了一篇Cell和一篇Nature【10,11】，这次在不属于课题组主要关注的领域里和Sabatini竞争，在这个过程中立于不败之地实属难得，大赞！最后让读者们感受一下二位大神的风采（下图）。
参考文献
1．Heitman, Joseph, N. Rao Movva, and Michael N. Hall. 'Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast.' Science 253.5022 (1991): 905.
2、Sabatini, D.M., ...and Snyder, S.H. (1994). RAFT1: a mammalian protein that binds to FKBP12 in arapamycin dependent fashion and is homologous to yeast TORs. Cell 78,35–43.
3．Brown,E.J., ...& Schreiber, S.L. (1994). A mammalian protein targeted by G1-arrestingrapamycin-receptor complex. Nature 369, 756–758.
4. Sabers,C.J., ...& Abraham, R.T. (1995). Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycincomplex in mammalian cells. J. Biol. Chem. 270, 815–822.
5. Sarbassov, D. D., ... & Sabatini, D. M. (2004). Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton. Current biology, 14(14), 1296-1302.
6. Jacinto, E., ...& Hall, M. N. (2004). Mammalian TOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insensitive. Nature cell biology, 6(11), 1122-1128.
7. Sancak, Y.,... & Sabatini, D. M. (2008). The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1. Science, 320(5882), 1496-1501.
8. Falcone, M.,... & Tekin, M. (2013). An amino acid deletion in SZT2 in a family with non-syndromic intellectual disability. PloS one, 8(12), e82810.
9. Basel-Vanagaite, L.,... & Lagovsky, I. (2013). Biallelic SZT2 mutations cause infantile encephalopathy with epilepsy and dysmorphic corpus callosum. The American Journal of Human Genetics, 93(3), 524-529.
10. Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells. Dadi S, Chhangawala S, Whitlock BM, Franklin RA, Luo CT, Oh SA, Toure A, Pritykin Y, Huse M, Leslie CS, Li MO. Cell. 2016 Jan 28;164(3):365-77.
11. Graded Foxo1 activity in Treg cells differentiates tumour immunity from spontaneous autoimmunity. Luo CT, Liao W, Dadi S, Toure A, Li MO. Nature. 2016 Jan 28;529(7587):532-6.
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