癌症降临,身体中的许多细胞都已经出现了问题。找出癌症的关键,才能捋清事实,指引出路。
基因开关正是这团乱麻般的细胞变异的核心。
“人类许多疾病的产生都是由于基因开关发生了故障,”加州理工大学传统医学研究所研究员André Hoelz说。“在原子层面阐明它们的工作机理,才能让我们看清如何定制药物可使它们失活,在许多情况下,这是走向治愈的关键步骤。”
急性髓系白血病(AML)是一种极具攻击性的癌症,有一个基因把控着红细胞和白细胞的生产,一旦造血干细胞的这个基因变异,血细胞们便会走上邪路。
Hoelz说:“我们的身体有一系列复杂的基因开关,指导造血干细胞分化成多种不同的细胞类型,提供各种不同的功能。当这些细胞的大限已至,就需要更换,有点像汽车的轮胎更换。”
加州理工大学和迈阿密大学西尔维斯特癌症中心的研究人员发现,有一种蛋白可以控制造血干细胞分化基因的开合。在健康人体内,这种蛋白叫“双植物同源结构域指蛋白(double plant homeodomain finger 2,DPF2)”,它能阻止红细胞和白细胞的不必要生产。AML患者的DPF2蛋白却经常过量生产,导致成熟的血细胞和白细胞的生产不足,导致患者预后较差。
5月22日美国《PNAS》杂志报道了一项阻止DPF2过量生产的新方法,可使AML更容易治愈。研究人员更新了DPF2的新结构,并且细化了与功能有关的片段细节。
为了探讨DPF2蛋白控制基因的方式和手段,本文一作、加州理工大学的在读研究生Ferdinand Huber和Andrew Davenport首先从DPF2蛋白质的部分结晶中解析了一个名为“植物同源结构域指(PHD finger)”的结构域。然后,他们使用X射线晶体学(将蛋白质晶体暴露在高能X-射线中)来解决PHD指的精细解析。这项实验借助了“斯坦福同步辐射光源(Stanford Synchrotron Radiation Lightsource)”的场地,使用的是加州理工大学分子瞭望台提供的光束线。
结果显示,DPF2与DNA-蛋白质复合体(核小体)结合,阻止了白细胞和红细胞的生产。该蛋白采用适合于核小体复合体上各类修饰的形状,读取了核小体表面的各种信号。一旦DPF2接触相关DNA位点,便会关闭这些基因的转录。
剩下的有关临床治疗潜力研究则交由本文共同一作Sarah Greenblatt的实验室来完成。
利用Hoelz实验室得到的蛋白质结构信息,Greenblatt构建了一个突变版本的DPF2蛋白,体外实验和动物实验表明,这种蛋白无法与核小体结合,也不能关闭造血细胞的生产工作。
虽然改造后的DPF2蛋白是否能用于血癌患者,并挽救他们的生命,目前仍不好说。但是DPF2蛋白结构的成功解析,为科研工作者们提供了确切的靶向候选药物选择。
原文标题
Histone-binding of DPF2 mediates its repressive role in myeloid differentiation
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