虽然科学家早就知道APOE4是阿尔茨海默病的主要危险因素，但他们不确定它究竟是如何导致记忆力下降的。南加州大学的研究人员现在相信他们找到了答案。
美国南加州大学的一项新研究揭示了APOE4（阿尔茨海默病风险基因）是如何触发大脑的管道系统泄露的，使得有毒物质渗入负责记忆编码和其他认知功能的大脑区域。
这种损害与未来的学习和记忆问题有关，即使这种疾病的标志性粘性斑块还没有出现。这些发现表明，大脑中形成血脑屏障的最小血管可能是早期治疗的潜在目标。
这项研究于4月29日发表在《自然》（Nature）杂志上。
“这项研究揭示了一种看待这种疾病的新方法，并有可能对携带APOE4基因的人进行治疗，观察血管并改善其功能，从而潜在地减缓或阻止认知能力下降，”资深作者Berislav Zlokovic说，他是南加州大学凯克医学院（Keck School of Medicine of USC）Zilkha神经遗传学研究所的所长。“对被称为周细胞（pericytes）的血管细胞的严重损伤与APOE4携带者更严重的认知问题有关。APOE4似乎通过激活血管中的炎症途径来加速血脑屏障的破坏，这与细胞周围的损伤有关。”
Berislav Zlokovic
APOE4基因如何导致血脑屏障受损
科学家们早就知道，APOE4基因会增加阿尔茨海默病的发病几率，这种基因在14%的人群中存在。到目前为止，人们还不清楚不同的病理是如何在疾病的早期阶段决定其病程的，也不清楚是什么潜在的机制导致了载脂蛋白e4携带者的认知能力下降。
Zlokovic的先前研究表明，患有早期记忆问题的人也经历了大脑血管最多的渗漏，而与淀粉样蛋白斑块或tau无关，这是阿尔茨海默病的两个常见原因。泄漏发生在称为周细胞（pericytes）的细胞受损时，该细胞排列在大脑血管壁内并维持血脑屏障的完整性。Zlokovic实验室于2015年开发出了独特的生物标记物，可以检测到这些受伤的周细胞，该标记物可在脑脊液中显示出来。
在这项研究中，科学家使用标准的记忆测试来检查参与者的认知能力和他们的神经心理表现。他们还使用了先进的神经成像技术，并使用了表明大脑血管受损的生物标志物。
在具有APOE4基因的参与者中，研究人员发现了大脑记忆中心，海马和颞中叶受损的毛细血管。这种损害与引起炎症的蛋白质，亲环蛋白A（cyclophilin A）的水平升高有关，亲环蛋白A是该疾病的早期征兆，这些人很可能患阿尔茨海默病。
Zlokovic于2012年成为Zilkha神经遗传研究所所长，他率先提出“血脑屏障的破裂会导致认知障碍和痴呆”这一概念。Zilkha神经遗传研究所于2003年在凯克医学院成立，洛杉矶商人Selim Zilkha捐赠了2000万美元，后来他又捐赠了1000万美元。
参考文献
Source：University of Southern California
Alzheimer’s gene triggers early breakdowns in blood-brain barrier, predicting cognitive decline
Reference：
Axel Montagne, Daniel A. Nation, Abhay P. Sagare, Giuseppe Barisano, Melanie D. Sweeney, Ararat Chakhoyan, Maricarmen Pachicano, Elizabeth Joe, Amy R. Nelson, Lina M. D’Orazio, David P. Buennagel, Michael G. Harrington, Tammie L. S. Benzinger, Anne M. Fagan, John M. Ringman, Lon S. Schneider, John C. Morris, Eric M. Reiman, Richard J. Caselli, Helena C. Chui, Julia TCW, Yining Chen, Judy Pa, Peter S. Conti, Meng Law, Arthur W. Toga, Berislav V. Zlokovic. APOE4 leads to blood–brain barrier dysfunction predicting cognitive decline. Nature, 2020; DOI: 10.1038/s41586-020-2247-3
联系客服
