Cancer Discovery (IF=26.37) | 这种新型的双特异性抗体有望成为新星？

近年来，免疫治疗开展的如火如荼。尤其在2018年两位科学家因“癌症免疫疗法”获得诺贝尔奖之后，更是将免疫治疗推上了巅峰！

今年5月份刚发表在Cancer Discovery上的文章揭示，Amivantamab(一种靶向EGFR/cMET的双特异性抗体)对治疗EGFR第20号外显子插入突变(EGFR Exon20ins)的肺癌有较好的疗效。

1. 引言

在非小细胞肺癌中，EGFR Exon20ins占所有EGFR突变的4%-12%，通常对目前已批准上市的、针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)不敏感，并与不良预后相关，并且，目前也没有获得批准的针对EGFR Exon20ins阳性的晚期非小细胞肺癌的靶向治疗，因此对此类患者确定新的治疗方法具有强烈的临床需求。

Amivantamab已在对TKIs敏感的EGFR突变的非小细胞肺癌中显示出临床前活性。然而，Amivantamab在EGFR Exon20ins阳性的肿瘤中的活性尚未被描述。

下面我们来一起看一下这篇文章~

2. 结果展示

1）体外验证(细胞系、患者来源的细胞(PDCs)与类器官(PDOs))

Amivantamab可以显著降低携带不同EGFR Exon20ins的Ba/F3细胞的存活率(P<0.0001) (图1)。

图1

并且Amivantamab可抑制EGFR及其下游信号通路(图2)。

图2

Amivantamab还可使G1期细胞聚集，此外还可以诱导凋亡，表现为BIM和Cleaved Caspase3促凋亡蛋白表达上升(图3)。

图3

Amivantamab在PDCs和PDOs中显示抗肿瘤活性，可以下调EGFR和cMET信号通路(图4)。

图4

Amivantamab可诱导受体内化，并可能通过抑制EGFR和cMET介导的信号转导而发挥促凋亡和抑制增殖作用(图5)。

图5

2）体内验证

Amivantamab可抑制携带EGFR Exon20ins的Ba/F3和PDCs的小鼠移植瘤模型的肿瘤生长(图6)。

图6

Amivantamab在携带EGFR Exon20ins的小鼠移植瘤模型中诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)，巨噬细胞和NK细胞的标记物mF4/80和mNKp46在Amivantamab治疗后在肿瘤中分别升高，这表明体外观察到的ADCC的机制成分可能转化为体内肿瘤中关键效应细胞的募集(图7)。

图7

携带EGFR Exon20ins中D770_N771insG突变的PDX模型在Amivantamab处理后肿瘤体积显著减少，且Amivantamab的体内疗效优于西妥昔单抗或poziotinib (图8)。

图8

3）临床前验证

Amivantamab在两名携带EGFR Exon20ins患者中产生了强大的肿瘤反应：携带EGFR H773delinsNPY突变的58岁患者获得部分应答，肿瘤减少65%(图8A)；携带EGFR S768_D770dup突变的48岁患者获得部分应答，肿瘤减少38.9%(图9B)。这些患者在服用毒性可控的Amivantamab后，分别在92周和32周内没有进展。

图9

 3. 意义

目前还没有获得批准的针对EGFR Exon20ins阳性的晚期非小细胞肺癌的靶向治疗，本文的临床前数据以及正在进行的一项I期研究中，Amivantamab表现出的良好的活性，有力地支持了在EGFR Exon20ins阳性的非小细胞肺癌中进一步开展Amivantamab的临床研究。

4. 总结 

本文之所以能发表在Cancer Discovery上，首先Amivantamab 作为一种新型的抗体，具有双重靶向作用，并且疗效也很好；再有，作者的论证比较充分，从体外细胞到患者，这样一个多维度的论证，且目前还有临床试验在进行中。

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参考文献：

Jiyeon Yun, Soo-Hwan Lee, Seok-Young Kim, et al.Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-cMet BispecificAntibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC. CancerDiscov. 2020; CD-20-0116. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0116

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