在草叶上形成露珠的过程似乎也在阿尔茨海默病和其他脑部疾病中发挥重要作用。
这个过程被称为相变(又称物态变化,英文:Phase Transition),它使水蒸气凝结成液态水,甚至冻结成固态冰。同样的过程可以让脑细胞不断地重组它们的内部机制。
但是在退行性疾病中,包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)和阿尔茨海默病等,神经元内部的相变似乎出了问题,J. Paul Taylor博士说,他是孟菲斯圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children's Research Hospital)的神经遗传学家,也是霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)的研究员。
“这种故障促使细胞内部变得过于粘稠,”Taylor说,“就好像你拿了一罐蜂蜜,放在冰箱里过夜。”
J. Paul Taylor,M.D.,Ph.D.
普林斯顿大学(Princeton University)化学与生物工程教授、霍华德·休斯医学研究所研究员Clifford Brangwynne博士说:“在这种粘性环境中,以前可以灵活地分解和移动的结构不可逆转地粘合在一起。当它们像那样不可逆转地被卡住时,它们就不能再去执行细胞其他功能了。”
Taylor说,这个小故障似乎让毒素开始在这些功能失调的细胞内和周围积聚,包括与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病有关的毒素。
这种脑部疾病观点背后的科学只是在过去十年才出现。
2009年,Brangwynne所在的团队发表了一项研究[1],该研究表明,相变在细胞内,或者至少在蠕虫的生殖细胞内很重要。
Brangwynne说:“最初,这个想法并没有太大的吸引力。大约在2015年,人们突然开始给予很大的关注。”
Clifford Brangwynne,Ph.D.
到那时,Taylor也偶然发现了一种完全不同的相变途径[2]。
作为宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的一名执业神经学家和遗传学家,他把自己视为某种医学侦探。
他说:“通常情况下,那些不属于特定类别的最古怪的疾病都会出现在我的诊所里,我喜欢迎接这些挑战。”
一种疾病特别引起了Taylor的注意。
“我们一直在追踪一些患有不寻常退行性疾病的家庭,”他说,"这有点像痴呆症和肌萎缩性侧索硬化症的混合体。"
患者会出现痴呆的精神问题,以及ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症或称Lou Gehrig病)的肌无力。
Taylor认为一定有遗传的解释。但在当时他没有简单的方法来研究他的病人的DNA。
“所以我收集了那些(DNA样本)并保存了多年,”他说,“然后我周围的世界发生了很大的变化。”
似乎一夜之间,就可以对一个人的整个基因组进行测序了。Taylor看到了机会。
“我从冰箱里找出了那些DNA样本,”他说,“我们很幸运地在这些家族中找到了这种疾病的遗传基础,在那个时候,我已经知道十年了。”
Taylor发现的是导致细胞异常相变的基因突变。他还在其他神经退行性疾病中发现了类似突变的证据。
这项研究为Taylor赢得了2020年波坦金奖(2020 Potamkin Prize)[3],这是阿尔茨海默病研究中的一件大事。这让很多生物技术公司想办法解决细胞内相变的问题。
“我认为可以肯定地说,在未来几年内,你就会看到一些这类疗法,”Taylor说。
Brangwynne说,神经退行性疾病是一个很有吸引力的目标,因为这个问题背后的物理原理现在已经很清楚了,而且细胞已经包含了调节相变的机制。
圣裘德儿童研究医院
他说,在健康的神经细胞内,许多分子的行为有点像人的社交。
“就像在一个聚会上,我们有一小群人聚在一起聊天,”他说。“他们可以自由来去。”
然而,这种情况可能会改变——在聚会上或者在脑细胞内。
“在神经退行性疾病中发生的事情是‘人’不可逆转地粘在一起,他们不能离开,” Brangwynne说,"这是生物分子相互作用的加州旅馆。"
但是Brangwynne说情况不一定如此。
至少在实验室里,实验药物和基因调整已经被用来解开这些分子。
Brangwynne说,这可能导致神经退行性疾病的新疗法。他说,纠正异常相变的能力也可能对其他疾病有用,包括某些癌症。
“很明显,这一原则在许多疾病中起作用,” Brangwynne说。
普林斯顿大学
初创公司Dewpoint Therapeutics希望开发出治疗癌症和神经退行性疾病的相变疗法。去年年底,总部位于波士顿和德国德累斯顿的Dewpoint与制药巨头拜耳(Bayer)签署了1亿美元的合作协议。
参考文献
Source:npr.org
New Clues To ALS And Alzheimer's Disease From Physics
References:
[1]. Germline P Granules Are Liquid Droplets That Localize by Controlled Dissolution/Condensation
BY CLIFFORD P. BRANGWYNNE, CHRISTIAN R. ECKMANN, DAVID S. COURSON, AGATA RYBARSKA, CARSTEN HOEGE, JÖBIN GHARAKHANI, FRANK JÜLICHER, ANTHONY A. HYMAN
SCIENCE26 JUN 2009 : 1729-1732
[2]. Nedelsky, N.B., Taylor, J.P. Bridging biophysics and neurology: aberrant phase transitions in neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol 15, 272–286 (2019). https://doi.org/10.1038/s41582-019-0157-5
[3]. https://www.potamkinprize.org/
联系客服