【Nature子刊】重新激活“瘫痪”的免疫细胞 | 神经胶质瘤的创新型疗法来了！

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作者：Catalina

导言：神经胶质瘤是是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，近期，科学家们发现了一种重新激活“瘫痪”免疫系统的创新型疗法，来对抗恶性肿瘤。

随着生物学和医学的发展，许多过去让人们束手无策的疾病都逐渐被缓解、治愈......然而，作为“众病之王”的癌症始终没有被人类完全战胜。

神经胶质瘤，顾名思义，是一种由神经胶质细胞恶化发展而来的中枢神经系统肿瘤，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。

神经胶质瘤通常是无法治愈的，它在大脑中扩散，很难通过手术完全切除。化疗和放疗通常只达到有限的效果。因此，肿瘤学家们正迫切地试图找到利用免疫系统，来对抗胶质瘤的创新治疗方法，比如：治疗性疫苗或免疫疗法。

近日，德国癌症研究中心（DKFZ）、弗莱堡大学医学中心、海德堡大学曼海姆医学院等研究机构的科研人员共同合作，将文章发表在《Nature Cancer》题为“Tryptophan metabolism drives dynamic immunosuppressive myeloid states in IDH-mutant gliomas”。他们发现，神经胶质瘤细胞可通过某种常见的突变重新编程入侵免疫细胞，从而使人体对脑部的免疫防御“瘫痪”。为此，研究人员开发了一种重新激活“瘫痪”的免疫系统，来对抗肿瘤的创新型疗法，并延长了患有IDH突变肿瘤的小鼠的生命。

有趣的是，神经胶质瘤并不完全由癌细胞组成：多达50%的肿瘤块是由小神经胶质瘤细胞(大脑自身的吞噬细胞)和通过血管进入肿瘤的巨噬细胞组成。然而，尽管巨噬细胞是“清道夫细胞”，但它在神经胶质瘤细胞面前太过弱小，所以无力抗衡。

那么，当神经胶质瘤来临时，我们的免疫系统哪去了？

“如果我们要在开发免疫疗法或治疗性疫苗方面取得进展，我们需要确切了解免疫环境在肿瘤发展过程中的行为。此外，我们对胶质瘤的特殊遗传特征是否对胶质瘤相关免疫细胞的功能有特殊影响很感兴趣，”德国癌症研究中心研究人员解释道。

为此，他们专门研究了单个小胶质细胞和巨噬细胞的RNA和蛋白质谱。利用小鼠的肿瘤模型，他们证明了疾病过程中免疫环境的发展。

整合的单细胞图谱识别了HGG中不同的髓系细胞亚群

接着，研究人员对70%的胶质瘤中都能检测到突变基因“异柠檬酸脱氢酶（IDH）”进行了研究。

他们发现，IDH突变会导致胶质瘤细胞释放致肿瘤性（R）-2-羟基戊二酸（R-2-HG），抑制免疫系统和T细胞活性，使得入侵的巨噬细胞被重新编程，阻断肿瘤的免疫反应，发生严重的“免疫瘫痪”现象，从而轻而易举的逃脱人类免疫系统的追捕。

AHR信号破坏idh突变胶质瘤中巨噬细胞的功能

那么，神经胶质瘤为何总是一发不可收拾？

为了解决这一问题，研究人员破译了(R)-2-HG重编程巨噬细胞的分子机制。他们发现，促癌代谢产物R-2-HG干扰清除细胞的氨基酸代谢，从而激活了一个中央免疫系统调节分子--芳基烃受体（AHR），最终使巨噬细胞产生免疫抑制反应。

鉴于芳基烃受体的这一核心作用，研究人员决定专门失活这一关键分子的功能。他们将免疫检查点阻断的T细胞活化免疗法与芳基烃受体结合起来发现，这种疗法在动物模型中有效，并延长了患有IDH突变肿瘤的小鼠的生命。

受IDH突变的巨噬细胞抑制的抗肿瘤免疫可以通过AHR的抑制来逆转

作者说:“最近，我们在一项早期临床研究中证明，针对IDH突变的弥漫性神经胶质瘤的治疗性疫苗能够在研究对象中触发预期的免疫反应。”

总之，神经胶质瘤是我国癌症攻坚行动中最难攻克的癌种之一，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。希望科学家们再接再厉，争取得到临床阶段的验证，最终打破癌症壁垒。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s43018-021-00201-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。